秦方 綜述 張廷杰 審校

(1.成都市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川成都610041；2.成都市第二人民醫(yī)院，四川成都610037)

妊娠期高血壓是婦產(chǎn)科及有關(guān)的心內(nèi)科臨床常見(jiàn)的臨床綜合征，患病率在全球?yàn)?%～10%[1-2]，美國(guó)孕婦死亡較罕見(jiàn)，但過(guò)去20年增加了兩倍多[3]，國(guó)內(nèi)極少有關(guān)流行病學(xué)調(diào)查的報(bào)告，浙江及河北的兩組調(diào)查患病率為5.6%～11.1%[4]。妊娠期血壓異常增高及其并發(fā)癥是導(dǎo)致孕婦和圍產(chǎn)期死亡的重要原因，孕婦死亡者70%曾有妊娠期高血壓及其并發(fā)癥。同時(shí)也是導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲滯、新生兒死亡和先天畸形的重要原因，并在生命后期有心血管及代謝性疾病高發(fā)傾向，是全球和中國(guó)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，特別是在發(fā)展中國(guó)家和不發(fā)達(dá)國(guó)家。妊娠期高血壓中大部分是與妊娠相關(guān)的血壓增高，其余30%是懷孕以前即存在的慢性高血壓。隨著中國(guó)二胎政策的全面開(kāi)放，大量高齡、高危孕婦出現(xiàn)，妊娠期高血壓成為一個(gè)醫(yī)學(xué)及社會(huì)問(wèn)題，亟待解決。在過(guò)去10年尤其是近幾年，有關(guān)病理研究有了巨大進(jìn)展，促進(jìn)了對(duì)有關(guān)疾病的了解，為疾病的診斷、預(yù)測(cè)、防治提供了重要基礎(chǔ)?，F(xiàn)就有關(guān)問(wèn)題做一綜述。

1 妊娠期高血壓分類(lèi)

1.1 美國(guó)和加拿大

妊娠期血壓異常迄今尚缺乏統(tǒng)一分類(lèi)[1-2,5-7]，Alexander等[2]對(duì)2017年的重要妊娠期高血壓分類(lèi)作了較全面回顧。(1)2000年美國(guó)國(guó)家高血壓教育計(jì)劃工作組關(guān)于妊娠期高血壓疾病的建議，妊娠期高血壓疾病分為4類(lèi)：①慢性高血壓；②先兆子癇；③先兆子癇合并慢性高血壓；④妊娠期高血壓(妊娠中短暫性高血壓或妊娠后期發(fā)現(xiàn)的慢性高血壓)，這一術(shù)語(yǔ)更精確，優(yōu)于較老但廣泛使用的術(shù)語(yǔ)——妊娠期高血壓綜合征。(2)2003年JNC 7對(duì)妊娠期高血壓疾病的分類(lèi)如下：①慢性高血壓；②先兆子癇；③慢性高血壓合并先兆子癇妊娠期高血壓；④短暫性高血壓。(3)2013年美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)院(ACOG)使用了類(lèi)似于JNC 7的分類(lèi)系統(tǒng)。(4)2014年，加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)(SOGC)修訂指南，將妊娠期高血壓分類(lèi)如下：①原發(fā)性高血壓；②妊娠期高血壓；③先兆子癇；④其他高血壓效應(yīng)(短暫高血壓、白大衣高血壓、隱蔽高血壓)。

1.2 2015 中國(guó)臺(tái)灣高血壓指南

中國(guó)臺(tái)灣指南[8]能更有助臨床醫(yī)師應(yīng)用。妊娠中期血壓通常比孕前水平下降約15 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，并在懷孕的7～9個(gè)月，血壓會(huì)恢復(fù)到甚至低于孕前水平。妊娠期高血壓疾病使5%～10%妊娠復(fù)雜化。妊娠期高血壓的首選定義是收縮壓≥140 mm Hg或舒張壓≥90 mm Hg。慢性(或先前存在的)高血壓，被定義為在孕前或懷孕20周前血壓≥140/90 mm Hg。妊娠期高血壓通常發(fā)生在妊娠20周后，且在大多數(shù)情況下于產(chǎn)后6周內(nèi)恢復(fù)正常。

妊娠期高血壓分類(lèi)：(1)慢性高血壓；(2)慢性高血壓合并先兆子癇；(3)先兆子癇-子癇；(4)妊娠期高血壓。按血壓升高的嚴(yán)重程度，分為輕度(140～149/90～99 mm Hg)、中度(150～159/100～109 mm Hg)和重度(≥160/110 mm Hg)。

傳統(tǒng)上，先兆子癇被定義為與顯著蛋白尿(尿蛋白>300 mg/24 h，尿蛋白/肌酐比>0.3)相關(guān)的妊娠期高血壓。現(xiàn)在認(rèn)識(shí)到胎盤(pán)血管變化是先兆子癇的根本原因。先兆子癇是一種多系統(tǒng)疾病，不僅僅是高血壓和腎功能不全，因此先兆子癇的診斷不應(yīng)完全依賴(lài)于蛋白尿，在無(wú)蛋白尿的情況下，先兆子癇診斷基于高血壓和血小板減少(血小板計(jì)數(shù)<100×109/L)、肝功能受損(轉(zhuǎn)氨酶升高>正常上限的2倍)、腎功能不全(血清肌酐>106 μmol/L或加倍)、肺水腫或腦或視覺(jué)障礙。

1.3 2015年中國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)妊娠期高血壓指南

2015年中國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)妊娠期高血壓指南分為4類(lèi)[1]。(1)妊娠期高血壓：妊娠 20 周后首次出現(xiàn)高血壓，收縮壓≥140 mm Hg和/或舒張壓≥90 mm Hg，于產(chǎn)后 12 周內(nèi)恢復(fù)正常；尿蛋白檢測(cè)陰性。收縮壓≥160 mm Hg和/或舒張壓≥110 mm Hg為重度妊娠期高血壓。(2)子癇前期-子癇：子癇前期，妊娠 20 周后出現(xiàn)收縮壓≥140 mm Hg和/或舒張壓≥90 mm Hg，且伴有下列任一項(xiàng)：尿蛋白≥0.3 g/24 h，或尿蛋白/肌酐比值≥0.3，或隨機(jī)尿蛋白≥(+)(無(wú)法進(jìn)行尿蛋白定量時(shí)的檢查方法)；無(wú)蛋白尿但伴有以下任何一種器官或系統(tǒng)受累：心、肺、肝、腎等重要器官，或血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的異常改變、胎盤(pán)-胎兒受到累及等。血壓和/或尿蛋白水平持續(xù)升高，發(fā)生母體器官功能受損或胎盤(pán)-胎兒并發(fā)癥是子癇前期病情向重度發(fā)展的表現(xiàn)。(3)妊娠合并慢性高血壓：既往存在的高血壓或在妊娠20周前發(fā)現(xiàn)收縮壓≥140 mm Hg和/或舒張壓≥90 mm Hg，妊娠期無(wú)明顯加重；或妊娠20周后首次診斷高血壓并持續(xù)到產(chǎn)后12周以后。(4)慢性高血壓并發(fā)子癇前期：慢性高血壓孕婦，孕20周前無(wú)蛋白尿，孕20周后出現(xiàn)尿蛋白≥0.3 g/24 h或隨機(jī)尿蛋白≥(+)；或孕20周前有蛋白尿，孕20周后尿蛋白定量明顯增加；或出現(xiàn)血壓進(jìn)一步升高等上述重度子癇前期的任何一項(xiàng)表現(xiàn)。

1.4 先兆子癇分類(lèi)

筆者需強(qiáng)調(diào)指出，現(xiàn)在多數(shù)同道將妊娠期高血壓分類(lèi)等同先兆子癇分類(lèi)，其實(shí)二者雖有關(guān)，但含義并不完全相同，后者僅是前者表現(xiàn)之一，其分類(lèi)有一定實(shí)用價(jià)值，Karumanchi等[9]將先兆子癇分為：(1)早期先兆子癇(<34周)，較少見(jiàn)(孕婦患病率約為0.38%或先兆子癇之12%)，伴有胎盤(pán)血管廣泛上皮損傷，孕婦及胎兒較晚期先兆子癇有更高合并癥風(fēng)險(xiǎn)；(2)晚期先兆子癇(≥34周)，占先兆子癇88%，或孕產(chǎn)婦2.72%，孕婦危險(xiǎn)因素(如代謝綜合征、高血壓)具有重要作用，大多數(shù)孕婦及子癇死亡于晚期疾病。

2 妊娠期高血壓病理生理研究進(jìn)展

在過(guò)去10年，尤其近幾年中妊娠期高血壓基礎(chǔ)研究有了巨大進(jìn)展，對(duì)妊娠期高血壓及先兆子癇的認(rèn)識(shí)已發(fā)生巨大變化。Karumanchi等[9]在這一領(lǐng)域作了大量研究，享有血管生成因子用于診治先兆子癇的專(zhuān)利，在2014—2015年的53篇重要報(bào)告基礎(chǔ)上，于2015年在美國(guó)高血壓雜志發(fā)表了重要進(jìn)展的評(píng)述[3,10-11]。2014年Chaiworapongsa等[12]在腎臟病學(xué)雜志對(duì)有關(guān)進(jìn)展作了深入全面的評(píng)述。這些進(jìn)展的巨大意義是涉及妊娠期高血壓-先兆子癇-子癇發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、促進(jìn)防治、改善預(yù)后，而不是單純的降壓治療，通過(guò)特殊生物標(biāo)志物的檢測(cè)及早發(fā)現(xiàn)先兆子癇的高?；颊撸胶馓ケP(pán)血管內(nèi)皮血管生成因子與拮抗因子失衡。其中幾個(gè)問(wèn)題值得關(guān)注，將簡(jiǎn)要介紹，更多信息將另文探討。

2.1 胎盤(pán)缺血

近年先兆子癇最重要的認(rèn)識(shí)之一是它源于胎盤(pán)缺血低氧，引起一系列病理生理變化，胎盤(pán)釋放多種因子進(jìn)入血循環(huán)，發(fā)生癲癇及多種臨床癥狀，患者胎盤(pán)?？捎^察到梗死灶，其提取物注射妊娠豬、狗可發(fā)現(xiàn)類(lèi)似癥狀，以后觀察發(fā)現(xiàn)患者宮內(nèi)胎盤(pán)供血減少。正常妊娠時(shí)，宮內(nèi)血流增加以保證胎兒血供，維護(hù)胎兒正常發(fā)育，血供的增加來(lái)自子宮螺旋動(dòng)脈生理性變形，內(nèi)徑增加。先兆子癇及子癇患者，螺旋動(dòng)脈生理性變形障礙，而傾向類(lèi)似動(dòng)脈粥樣硬化，有許多含脂肪的吞噬細(xì)胞，動(dòng)脈中層壞死、纖維化，有關(guān)反應(yīng)因子明顯增加可能與抗胎兒組織、非螺旋動(dòng)脈血液分流等有關(guān)。此外，因血流切應(yīng)力對(duì)動(dòng)脈影響，內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管舒張因子，可擴(kuò)展螺旋動(dòng)脈內(nèi)徑，血流流速減慢，以及與血管炎癥的相互作用，均促使血管重構(gòu)，其中可溶性FMS樣酪氨酸激酶Ⅰ(soluble fms-like tyrosine kinsase 1,sFlt-1)明顯增加，sFlt-1對(duì)發(fā)生先兆子癇有重要作用，因而它可以作為先兆子癇新的生物標(biāo)志，有助及早發(fā)現(xiàn)疾病及其以后的心血管病危險(xiǎn)。

2.2 妊娠早期預(yù)測(cè)先兆子癇的生物標(biāo)志物

早期檢測(cè)先兆子癇的生物標(biāo)志物對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)分層和診治均有重要意義。最近一項(xiàng)5 623例婦女研究中，評(píng)估了47種不同血漿生物標(biāo)志物的作用，可否在妊娠14和16周預(yù)測(cè)先兆子癇，發(fā)現(xiàn)一些在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著意義的生物標(biāo)志物，但只有一個(gè)前血管生成因子-胎盤(pán)生長(zhǎng)因子顯示有較強(qiáng)預(yù)測(cè)能力[9]。胎盤(pán)生長(zhǎng)因子，屬于已被廣泛研究的促血管生成因子。研究數(shù)據(jù)提示了“二階段概念”，即孕早、中期篩查早發(fā)性疾病，及孕晚期篩查遲發(fā)性疾病可能是更有成效的策略。這些結(jié)果為進(jìn)一步評(píng)估生物標(biāo)志物和臨床的多變量模型在先兆子癇前瞻性試驗(yàn)中的效用提供了基礎(chǔ)。

最近，Santillan等發(fā)現(xiàn)血漿精氨酸加壓素(arginine vasopressin,AVP)可能涉及先兆子癇的發(fā)病機(jī)制。他們給C57BL/6J小鼠孕期慢性輸注AVP，引起妊娠期高血壓、腎小球內(nèi)皮增生、蛋白尿和宮內(nèi)生長(zhǎng)受限，由于AVP的半衰期很短，易降解，因此分析結(jié)果不可靠。

Copeptina是一種糖肽類(lèi)，它形成AVP前體的末端部分，是血管內(nèi)皮素的前體蛋白，為一種垂體激素活性物質(zhì)，在水穩(wěn)態(tài)時(shí)干預(yù)血管張力的調(diào)節(jié)，先兆子癇者血漿Copeptina顯著增高，更穩(wěn)定且易于分析，可作為血管內(nèi)皮素分泌的臨床標(biāo)志物，預(yù)測(cè)先兆子癇。即使有明顯的混淆因素(年齡、體重、雙胞胎妊娠、慢性原發(fā)性高血壓、糖尿病和先兆子癇史等)，經(jīng)多元回歸分析Copeptina與先兆子癇仍顯著相關(guān)。此外在妊娠第6周Copeptina血漿濃度的增加是先兆子癇極顯著的預(yù)測(cè)因子。盡管這些數(shù)據(jù)提示在非常早的妊娠，AVP的釋放是先兆子癇新的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，但尚有待更大規(guī)模的臨床研究，并研究患者AVP增加的原因。

最近另一項(xiàng)后續(xù)研究，Copeptina在其他疾病，如妊娠期高血壓、妊娠糖尿病或早產(chǎn)，均無(wú)先兆子癇的類(lèi)似改變，表明血清Copeptina變化是先兆子癇特征，且其濃度與循環(huán)中血管生成因子不相關(guān)，提示Copeptina測(cè)定可以增加新的信息。

2.3 他汀類(lèi)藥物在重度先兆子癇患者中的作用

對(duì)預(yù)防先兆子癇的能力以及其發(fā)病機(jī)制的研究已非常廣泛，以開(kāi)發(fā)一種安全延長(zhǎng)妊娠的治療方法。布朗福特等提出了普伐他汀可能通過(guò)下調(diào)抗血管生成因子，如參與疾病發(fā)病機(jī)制的sFlt1，在先兆子癇中具有治療益處。作者在細(xì)胞培養(yǎng)研究中顯示普伐他汀減少?gòu)脑鷥?nèi)皮細(xì)胞和純化的細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌sFlt1，并從先兆子癇婦女獲得胎盤(pán)器官培養(yǎng)物。普伐他汀可通過(guò)HMG-CoA還原酶途徑調(diào)節(jié)sFlt1。作者在4例重度先兆子癇早產(chǎn)婦女中研究，該藥物耐受性良好，無(wú)任何不良反應(yīng)效果。普伐他汀治療可改善臨床癥狀，如血壓和蛋白尿及循環(huán)sFlt1水平的降低。結(jié)果證明普伐他汀在先兆子癇其他動(dòng)物模型中的益處已有研究，提示普伐他汀可能是預(yù)防和治療先兆子癇有希望的治療劑。現(xiàn)已開(kāi)始臨床試驗(yàn)，以測(cè)試他汀類(lèi)藥物在已確定的先兆子癇婦女中的安全性和有效性。

2.4 先兆子癇與生命晚期心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加

在過(guò)去10年匯集的資料表明，有先兆子癇病史婦女，罹患過(guò)早心血管疾病和死亡的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)增加。這種風(fēng)險(xiǎn)增加在所有病例增加一倍，到懷孕34周之前分娩的先兆子癇婦女風(fēng)險(xiǎn)增加8～9倍。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)已認(rèn)識(shí)到這種增加風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性，現(xiàn)在建議將懷孕史作為評(píng)估女性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的內(nèi)容。雖然原已存在的心血管疾病危險(xiǎn)因子與發(fā)展為先兆子癇的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但尚不清楚先兆子癇是否僅僅顯示了風(fēng)險(xiǎn)或直接導(dǎo)致未來(lái)心血管疾病。Pruthi等使用sFlt1過(guò)度表達(dá)小鼠模型檢驗(yàn)sFlt-1水平升高(如在先兆子癇婦女中所見(jiàn))導(dǎo)致對(duì)未來(lái)血管損傷的血管反應(yīng)增強(qiáng)的假設(shè)。sFlt-1在妊娠CD1小鼠中的過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致高血壓和腎小球疾病特征類(lèi)似于人類(lèi)先兆子癇。產(chǎn)后2個(gè)月，sFlt-1水平和血壓正常，超聲心動(dòng)圖和腎組織學(xué)檢查、心臟大小和功能與對(duì)照組相似。然后，作者對(duì)單側(cè)頸動(dòng)脈損傷小鼠。與對(duì)照組相比，sFlt-1暴露小鼠具有顯著增強(qiáng)的血管重構(gòu)、血管平滑肌細(xì)胞增殖、血管纖維化增加。在對(duì)側(cè)未損傷血管中，暴露于sFlt-1后重構(gòu)無(wú)差異。這些數(shù)據(jù)支持這樣的概念，即暴露于過(guò)量sFlt-1水平的血管對(duì)損傷保持持續(xù)增強(qiáng)的血管反應(yīng)，盡管分娩后的sFlt-1水平正常。雖然先兆子癇婦女晚年心血管疾病可能是由于兩種情況的共同作用，但本研究的結(jié)果表明，不能完全排除sFlt-1的殘余損傷成分。sFlt-1殘留損傷的基本機(jī)制仍然不明。此外，這些發(fā)現(xiàn)是否能代表人類(lèi)先兆子癇的狀況還不清楚，也不清楚與發(fā)病機(jī)制有關(guān)的其他可溶性胎盤(pán)因子是否也在妊娠后對(duì)母體脈管系統(tǒng)有殘余損傷，這是一個(gè)需進(jìn)一步研究的領(lǐng)域。

2.5 內(nèi)皮素-1和內(nèi)皮素受體A、B在先兆子癇發(fā)病中的作用

越來(lái)越多的證據(jù)表明由于胎盤(pán)缺血血管生成因子與抗血管生成因子失衡，明顯增加sFlt-1，后者損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙及系列病理生理變化。

內(nèi)皮素-1(ET-1)在先兆子癇病理生理中有重要作用。ET-1為內(nèi)皮源性最強(qiáng)血管收縮劑。活性肽來(lái)源于更長(zhǎng)的203-氨基酸前體，稱(chēng)為內(nèi)皮素前體，其蛋白水解成最終的21-氨基酸形式。許多ET-1的研究集中在血管平滑肌中內(nèi)皮素A型(ETA)受體的作用，以及它們?nèi)绾巫鳛镋T-1依賴(lài)性血管收縮和細(xì)胞增殖的重要調(diào)節(jié)因子。然而另一種ET-1受體：內(nèi)皮素B型(ETB)受體，在血管內(nèi)皮細(xì)胞和腎臟上皮細(xì)胞等部位發(fā)現(xiàn)，與ETA受體相反，ETB受體的激活通過(guò)產(chǎn)生一氧化氮和環(huán)氧合酶?jìng)鬟f血管舒張反應(yīng)代謝物，內(nèi)皮素的確切作用以及ETA和ETB受體在先兆子癇中的相對(duì)作用尚未完全闡明，最近的研究表明該系統(tǒng)作為治療先兆子癇的靶點(diǎn)具有巨大潛力。

多項(xiàng)研究檢測(cè)正常妊娠組和先兆子癇組血漿ET-1水平，發(fā)現(xiàn)先兆子癇組血漿ET-1水平升高，一些研究表明循環(huán)ET-1水平與疾病癥狀的嚴(yán)重程度伴隨。Verdonk等最近研究不同sFlt1/胎盤(pán)生長(zhǎng)因子比，血漿ET-1水平在高比例女性中升高，血漿ET-1與sFlt1呈正相關(guān)，與血漿腎素濃度呈負(fù)相關(guān)，尿蛋白與血漿ET-1、平均動(dòng)脈壓呈正相關(guān)。作者結(jié)論是高抗血管生成狀態(tài)與ET-1活化有關(guān)，ET-1活化與平均動(dòng)脈壓升高一起可能是先兆子癇腎素平行降低的基礎(chǔ)。

先兆子癇的許多實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?胎盤(pán)缺血、sFlt-1輸注、腫瘤壞死因子-α輸注和AT1-AA輸注)也與組織ET-1水平升高相關(guān)。胎盤(pán)缺血或慢性輸注sFlt-1、腫瘤壞死因子-α或AT1-AA誘導(dǎo)的妊娠大鼠高血壓可通過(guò)ETA受體拮抗作用完全減輕，強(qiáng)烈表明ET-1似為胎盤(pán)缺血產(chǎn)生升壓的最終共同途徑。

雖然許多研究集中在先兆子癇中的ETA受體，但血管舒張劑內(nèi)皮ETB受體在先兆子癇中的作用尚不清楚。Mazzuca等最近研究提示ETB受體可能是先兆子癇中一種新的重要靶點(diǎn)，使用ETB受體激動(dòng)劑可能是治療先兆子癇的新方法。

2.6 先兆子癇免疫機(jī)制與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

先兆子癇是妊娠期間的多系統(tǒng)綜合征，常伴有宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩和免疫失調(diào)，包括T調(diào)節(jié)(Treg)細(xì)胞減少。Przybyl等最近研究轉(zhuǎn)基因先兆子癇大鼠上調(diào)Treg細(xì)胞的作用，Treg細(xì)胞在轉(zhuǎn)基因大鼠模型中子宮胎盤(pán)單位減少，并且抗CD28的超抗原單克隆抗體在先兆子癇胎盤(pán)以及母體循環(huán)和脾臟中有效地恢復(fù)Treg細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞的恢復(fù)并不能改善母體表型。然而，它們顯示出宮內(nèi)生長(zhǎng)受限改善，逆轉(zhuǎn)了腦保護(hù)效應(yīng)，顯示隨腦成熟的大小增加，改善神經(jīng)元，皮質(zhì)反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞減少，表明胎兒發(fā)育有所改善。此外Treg細(xì)胞的恢復(fù)減少了幼崽發(fā)育嚴(yán)重遲緩的數(shù)量。胎兒結(jié)局的改善與改變抗血管生成平衡，和改變子宮胎盤(pán)單元中滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲無(wú)關(guān)。在轉(zhuǎn)基因先兆子癇動(dòng)物模型中，與降低高血壓無(wú)關(guān)的胎兒結(jié)局的改善是非常令人興奮的結(jié)果，值得進(jìn)一步研究。

大量研究表明，先兆子癇婦女具有過(guò)度免疫反應(yīng)，其特征是促炎細(xì)胞因子、自身抗體、活化免疫細(xì)胞和氧化應(yīng)激增強(qiáng)，已經(jīng)清楚氧化應(yīng)激的各種細(xì)胞來(lái)源，如中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞。Wallace等最近研究了循環(huán)和胎盤(pán)CD4+T細(xì)胞在介導(dǎo)氧化應(yīng)激以響應(yīng)胎盤(pán)缺血的作用，證明胎盤(pán)T細(xì)胞分布圖反映了血循環(huán)并且這些細(xì)胞是氧化應(yīng)激分子的來(lái)源，并刺激來(lái)自血管細(xì)胞的活性氧物質(zhì)。此外，如轉(zhuǎn)移CD4+T細(xì)胞至正常妊娠大鼠體內(nèi)可導(dǎo)致氧化應(yīng)激，NADPH氧化酶抑制減輕了氧化應(yīng)激、高血壓和胎盤(pán)缺血。這一綜合研究突出了循環(huán)和胎盤(pán)CD4+T細(xì)胞在介導(dǎo)氧化應(yīng)激增加對(duì)胎盤(pán)缺血反應(yīng)中的重要性。

根據(jù)前述一些重要研究進(jìn)展，妊娠期高血壓與先兆子癇近年病理生理研究有突破性進(jìn)展，使妊娠期高血壓這一復(fù)雜綜合征的發(fā)病機(jī)制、臨床表征、防治有了由表及里的認(rèn)識(shí)，對(duì)高血壓的治療雖然很重要，但它僅是主要病理生理變化的結(jié)果，并未涉及發(fā)病機(jī)制的本身，因而要防治疾病及改善預(yù)后，需要更全面治療、防治胎盤(pán)缺血及導(dǎo)致的血管內(nèi)皮素及有關(guān)受體，血管生成因子失衡、免疫因子異常等，為試用他汀類(lèi)藥物、血管內(nèi)皮素、免疫調(diào)節(jié)因子的應(yīng)用提供了基礎(chǔ)及監(jiān)控指標(biāo)，值得臨床高度關(guān)注。

3 危險(xiǎn)因素及重癥表現(xiàn)

先兆子癇首見(jiàn)于1840年，源于希臘文，20世紀(jì)初用于描述妊娠癲癇某些癥狀，如蛋白尿，而有別于腎臟病，因病因不明曾有多種認(rèn)識(shí)，近年挪威一隊(duì)列研究分析和一篇含52組隊(duì)列及病例對(duì)照系統(tǒng)回顧認(rèn)為以下情況屬于先兆子癇孕婦的重要危險(xiǎn)因素。

3.1 危險(xiǎn)因素

孕婦年齡過(guò)小或過(guò)大(<20歲或>35歲)；長(zhǎng)間隔再妊娠、多胎妊娠、以往妊娠有先兆子癇史、先兆子癇家族史(母親或姊妹)；患有慢性高血壓、糖尿病、抗磷脂綜合征、血栓疾病、自體免疫疾病或腎臟??； 全身性紅斑狼瘡、胰島依耐性、原已用藥情況；尿路感染、基線蛋白尿、基線高血壓、肥胖、“危險(xiǎn)父親”(“dangerous father”)[3,12-13]。

3.2 重癥先兆子癇癥狀

患者臥床休息時(shí)收縮壓≥160 mm Hg或舒張壓≥110 mm Hg，且維持時(shí)間≥4 h；血小板<100×109/L；兩次測(cè)定肝酶增高；腎功能不全(血清肌酐>97μmol/L 或增加一倍，或24 h尿量<500 mL)；肺水腫或發(fā)紺；新發(fā)腦或視力障礙；嚴(yán)重持續(xù)右上腹或心前區(qū)痛[14]。

4 一般治療

WHO及美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)妊娠期高血壓指南根據(jù)有關(guān)研究評(píng)估后提出以下推薦：(1)休息：一般妊娠期高血壓是否需在家或入院特殊臥床休息缺乏充分研究，是否入院嚴(yán)格臥床僅有少數(shù)較小樣本的研究，有待進(jìn)一步研究，目前主要結(jié)合孕婦與胎兒安全性，個(gè)體化處理。(2)有大樣本隨機(jī)對(duì)照研究證明：不需特殊補(bǔ)充維生素C和維生素E，它們?cè)隗w內(nèi)抗氧化作用不明顯。(3)限鹽：Cochran系統(tǒng)回顧證明限鹽對(duì)一般或先兆子癇患者，無(wú)助于降壓或改善預(yù)后，但現(xiàn)在人群中推行的健康飲食，仍實(shí)用于妊娠期高血壓及先兆子癇患者。(4)鈣劑：大量隨機(jī)對(duì)照研究提示適當(dāng)補(bǔ)充鈣劑(1～2 g/d)有益妊娠期高血壓；但在飲食已有充分鈣攝入的大環(huán)境下不需再補(bǔ)充鈣劑，如孕婦需要補(bǔ)充鐵劑(一般在20周后)，二者服用應(yīng)間隔3 h。(5)鎂鹽：現(xiàn)在不用鎂鹽降低妊娠期高血壓；但仍可應(yīng)用于子癇發(fā)作。(6)國(guó)外妊娠期高血壓應(yīng)用小劑量阿司匹林防治并發(fā)癥，2013年歐洲研究小劑量阿司匹林(0.75 g)對(duì)孕婦中高危子癇效果不明顯，國(guó)外孕婦有血栓形成傾向；但國(guó)內(nèi)較少報(bào)告，而出血報(bào)告不少見(jiàn)，尚無(wú)用藥指針及效果研究報(bào)告，目前暫不需要考慮使用。(7)應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是不僅降壓，患者整體治療，尤其今后涉及發(fā)病機(jī)制與病理生理變化的治療將產(chǎn)生關(guān)鍵作用，降壓與抗癲癇僅是臨床治療的一環(huán)。

5 妊娠期高血壓藥物干預(yù)

5.1 干預(yù)風(fēng)險(xiǎn)和效果

有關(guān)妊娠期高血壓進(jìn)展一直不盡如人意，因而除少數(shù)藥物有較多實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，很少隨機(jī)對(duì)照研究，可能早期由于病理生理研究滯后，妊娠期高血壓的學(xué)科交叉特點(diǎn)，且藥物應(yīng)用涉及孕婦與胎兒安危，為高風(fēng)險(xiǎn)研究，并涉及醫(yī)學(xué)倫理，除少數(shù)藥物經(jīng)過(guò)小樣本觀察，多數(shù)屬于共識(shí)與經(jīng)驗(yàn)積累，有關(guān)藥物應(yīng)用進(jìn)展緩慢，給臨床工作帶來(lái)巨大困惑[9-11]?？谷焉锲诟哐獕褐委熯M(jìn)展緩慢另一潛在原因，是心血管同道認(rèn)為高血壓的損害是長(zhǎng)期血壓升高結(jié)果，妊娠時(shí)間不長(zhǎng)高血壓不需急于處理，實(shí)際高血壓僅是妊娠期高血壓或先兆子癇復(fù)雜病理變化的冰山一角，它對(duì)血管、心、腎的損害，及心血管與腎臟的相互作用可造成心腎更長(zhǎng)遠(yuǎn)的貽害，因而治療必需進(jìn)一步改善。

所有降壓藥物均不同程度度通過(guò)胎盤(pán)，目前尚無(wú)來(lái)自大樣本隨機(jī)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，并在此基礎(chǔ)上對(duì)某種藥物的使用提出強(qiáng)烈建議，幾乎所有的抗高血壓藥物均不能提供具有大樣本隨機(jī)對(duì)照研究，有高強(qiáng)度論證力，可改善妊娠結(jié)局和胎兒安全性?xún)煞矫娴淖C據(jù)。另外這個(gè)領(lǐng)域令人困惑的是資料顯示合并慢性高血壓的婦女與正常血壓的婦女相比，不管治療與否，其后代患先天性畸形的概率增加，特別是心臟畸形。2015年一個(gè)包含16個(gè)研究的系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，接受降壓治療的婦女(RR2.0，95%CI1.5～2.7)和未接受治療的高血壓婦女(RR1.4，95%CI1.2～1.7)，其后代與血壓正常組婦女的后代比較患先天性心臟病的危險(xiǎn)上升了100%[15]，目前新使用的大量降壓藥物的長(zhǎng)期安全性尚缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照研究。

妊娠期高血壓的治療應(yīng)充分考慮母嬰的風(fēng)險(xiǎn)和效益。血壓的水平是最重要的因素，對(duì)于血壓≥160/110 mm Hg的孕婦，降壓治療可以明顯減少孕婦的癲癇。輕中度高血壓是否需要治療(血壓140～150/90～109 mm Hg)存在爭(zhēng)議，因輕中度高血壓治療的獲益和治療風(fēng)險(xiǎn)尚缺乏研究依據(jù)，需要謹(jǐn)慎考慮降壓過(guò)低或藥物本身有可能影響分娩過(guò)程、抑制胎兒生長(zhǎng)，或使胎兒暴露于藥物的有害影響。 2015年一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)薈萃分析對(duì)于輕中度高血壓孕婦藥物治療與不治療相比[16]，以及2015年 CHIPS(Control of Hypertension in Pregnancy Study)試驗(yàn)中，將高血壓的孕婦按舒張壓靶目標(biāo)85 mm Hg或100 mm Hg[11]分層治療，均未增加早產(chǎn)或胎兒的危險(xiǎn)。這些研究發(fā)現(xiàn)與2002年一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果相反，該分析發(fā)現(xiàn)降壓藥物治療影響了胎兒的生長(zhǎng)，平均動(dòng)脈壓下降導(dǎo)致胎兒體重明顯下降。平均動(dòng)脈壓每降低10 mm Hg，胎兒出生體重下降176 g[17]。薈萃分析和CHIPS試驗(yàn)均證實(shí)妊娠期降壓治療可降低妊娠期嚴(yán)重高血壓，但不減少先兆子癇和母體癲癇發(fā)作[11,16]，但防止妊娠婦女發(fā)展為嚴(yán)重高血壓對(duì)母嬰均有益，因?yàn)閲?yán)重高血壓是母體及圍產(chǎn)期惡性事件的標(biāo)志。

5.2 妊娠期高血壓治療靶目標(biāo)

2017年P(guān)odymow等[18]綜述分析妊娠伴慢性高血壓降壓治療的起始血壓水平和靶目標(biāo)認(rèn)為：目前妊娠期高血壓降壓治療的獲益及靶目標(biāo)仍然存在較大爭(zhēng)議，合并慢性高血壓的婦女母嬰均處于高危狀態(tài)。多國(guó)產(chǎn)科指南(American、Canadian、 Australia/New Zealand、European)一致同意如果血壓≥160/105～110 mm Hg需要立即治療，因?yàn)槭湛s壓>160 mm Hg妊娠相關(guān)的癲癇發(fā)作明顯增加。另外，對(duì)于有靶器官損傷的患者(如有蛋白尿、糖尿病、腎臟疾病的孕婦)，血壓控制目標(biāo)應(yīng)<140 mm Hg已取得共識(shí)。而非嚴(yán)重的慢性高血壓，也無(wú)并發(fā)癥孕婦，靶目標(biāo)仍存在爭(zhēng)議。如果母體血壓過(guò)低，是否可能導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲滯，靶目標(biāo)過(guò)高是否易導(dǎo)致血壓控制不佳、嚴(yán)重高血壓或子癇，目前還無(wú)證據(jù)表明控制輕度高血壓可以減少子癇。各個(gè)指南推薦了不同的靶目標(biāo)導(dǎo)致臨床醫(yī)生難以掌握和困惑； 但病理生理的進(jìn)展已提示降壓不應(yīng)單純考慮是否對(duì)子癇有利，而是對(duì)心腎損害及其遠(yuǎn)期的效益。

5.3 妊娠期高血壓藥物治療

5.3.1 妊娠期高血壓可使用降壓藥物

甲基多巴：已廣泛用于孕婦，該藥對(duì)胎兒長(zhǎng)期的安全性已被證實(shí)[19-21]，它是作用輕微的降壓藥物，起效慢(3～6 h)，口服該藥時(shí)很多孕婦不能達(dá)到降壓目標(biāo)，大劑量使用具有鎮(zhèn)靜作用，國(guó)內(nèi)許多地區(qū)無(wú)商品供應(yīng)。

β受體阻滯劑：2013年一個(gè)系統(tǒng)性回顧，包含13個(gè)以人群為基礎(chǔ)的病例對(duì)照或隊(duì)列研究，觀察妊娠前3個(gè)月β受體阻滯劑的應(yīng)用與發(fā)生先天性畸形的危險(xiǎn)，總體而言，沒(méi)有看到先天性畸形增加(OR0.90,95%CI0.91～1.10)[22]；但某些研究顯示一些特定器官畸形的相關(guān)危險(xiǎn)有增加，如：心血管畸形(OR2.01,95%CI1.18～3.42)、唇腭裂(OR3.11,95%CI1.79～5.43)和神經(jīng)管缺陷(OR3.56,95%CI1.19～10.67)。早期妊娠期高血壓研究曾提示妊娠前3個(gè)月用藥可能使胎兒發(fā)育遲滯。β受體阻滯劑較甲基多巴可能導(dǎo)致更多的嬰兒出生時(shí)發(fā)育狀況低于實(shí)際孕齡[23]。

拉貝洛爾：具α和β-腎上腺素能阻斷活性，較傳統(tǒng)的第一、二代β受體阻滯劑可以更大程度保存子宮胎盤(pán)血流量，在2～6 h起效比甲基多巴更快。拉貝洛爾與甲基多巴或尼卡地平的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明拉貝洛爾在妊娠期使用總體是安全且有效的，雖然資料有限[24-25]。拉貝洛爾與母體肝毒性有關(guān)，雖然罕見(jiàn)，但認(rèn)識(shí)它十分重要。它可能與HELLP綜合征(溶血、肝酶升高和血小板降低)所導(dǎo)致的肝酶升高混淆，大多數(shù)情況下是可逆的，但已有死亡報(bào)告[26]。

迄今在妊娠期使用鈣通道阻滯劑的報(bào)告[27-28]是安全的。硝苯地平控釋片30～60 mg，每日分次服用已證明無(wú)嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)，但已有證明每日用量>60 mg，對(duì)心血管有不利影響，一般不>60 mg/d[29]。短效硝苯地平的使用應(yīng)十分小心，雖然美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)院委員會(huì)推薦可作為緊急治療選擇，但它可能因血壓快速下降且降幅較大，易導(dǎo)致子宮胎盤(pán)灌注減少、頭痛、心率增加，目前不推薦使用。近30余年氨氯地平被廣泛用于非妊娠期高血壓患者，但在妊娠期使用的隨機(jī)對(duì)照研究很少[30]。

肼屈嗪：靜脈滴注肼屈嗪已廣泛用于嚴(yán)重高血壓先兆子癇的急性治療。雖然匯總分析顯示與拉貝洛爾比較不良事件略有增加，但證據(jù)強(qiáng)度還不足以作出后者優(yōu)于前者的推薦[31]。肼屈嗪也可內(nèi)服，然而它引起的反射性心動(dòng)過(guò)速及液體潴留限制了它在妊娠期的使用。

噻嗪類(lèi)利尿劑在妊娠期使用一直存在爭(zhēng)論，一些指南建議如果懷孕前已長(zhǎng)期使用該藥物[32]，可在慢性高血壓的妊娠患者服用。一些學(xué)者認(rèn)為妊娠期高血壓有水鈉瀦留，使用利尿劑應(yīng)屬合理。因一般在藥物劑量和膳食鈉的攝入相對(duì)恒定時(shí)，藥物導(dǎo)致明顯的液體損失發(fā)生在用藥的前兩周，但利尿劑一般不用于先兆子癇的婦女，除非出現(xiàn)肺水腫。

目前最重要問(wèn)題是國(guó)內(nèi)上述多種藥物，如甲基多巴、拉貝洛爾、肼屈嗪，在內(nèi)地尤其基層均缺乏藥物供應(yīng)及使用經(jīng)驗(yàn)，臨床無(wú)法選用。

5.3.2 妊娠及哺乳期避免使用藥物

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、直接腎素抑制劑是孕期禁忌藥物，一早期較小樣本研究報(bào)告示孕早期使用ACEI與心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形有關(guān)，妊娠后半期使用可致胎兒腎臟發(fā)育異常，應(yīng)絕對(duì)避免在孕期及擬懷孕的生育期婦女使用此類(lèi)藥物[33]。

5.4 哺乳期藥物選擇

母乳喂養(yǎng)不會(huì)增加母親的血壓。β-腎上腺素能阻滯劑和鈣通道阻滯劑可進(jìn)入母乳，但一般認(rèn)為在哺乳期使用基本安全[34]，醫(yī)生應(yīng)選擇各種降壓藥中轉(zhuǎn)移到母乳最少的藥物[35]。

β受體阻滯劑和α/β受體阻滯劑：美托洛爾、普萘洛爾、拉貝洛爾，是這類(lèi)藥物中轉(zhuǎn)移到母乳最少的藥物，一般<2%，未發(fā)現(xiàn)與嬰幼兒不良事件有關(guān)。與此相反，阿替洛爾、醋丁洛爾易于分泌到乳汁中[36-37]，無(wú)證據(jù)支持卡維地洛、比索洛爾在哺乳期的使用，特別在新生兒及早產(chǎn)兒的哺乳期。

ACEI：這類(lèi)藥物轉(zhuǎn)移到母乳中的水平非常低?？ㄍ衅绽鸵滥瞧绽捎糜诓溉槠趮D女，然而新生兒可能對(duì)這些藥物所導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)的影響更敏感，可出現(xiàn)低血壓、少尿、抽搐等后遺癥。因此當(dāng)決定婦女在哺乳期是否接受這些藥物治療時(shí)，應(yīng)充分考慮嬰幼兒血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。目前尚未見(jiàn)關(guān)于血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑在母乳喂養(yǎng)中使用安全性的報(bào)告。

甲基多巴和肼屈嗪被認(rèn)為哺乳期可安全使用。

利尿劑理論上可減少乳汁量，哺乳期氫氯噻嗪12.5～25 mg/d被認(rèn)為是安全的，尚無(wú)呋塞米使用的有關(guān)信息。

5.5 妊娠期高血壓急癥

所有重要指南(JNC 7、ESH/ESC、ACOG、SOGC)一致認(rèn)為需要急性處理重度高血壓(收縮壓≥160 mm Hg和/或舒張壓≥110 mm Hg)，目的是預(yù)防孕婦癲癇和避免胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)障礙，以及對(duì)孕婦心、腎的不良影響。

妊娠期急性重癥高血壓緊急處理包括：(1)使用標(biāo)準(zhǔn)血壓計(jì)準(zhǔn)確測(cè)量，血壓達(dá)上述水平并持續(xù)15 min以上，應(yīng)及時(shí)開(kāi)始用藥；(2)靜脈注射拉貝洛爾長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是治療孕婦和產(chǎn)后急性發(fā)作嚴(yán)重高血壓的一線藥物，對(duì)于患有哮喘、心臟病或充血性心力衰竭的婦女應(yīng)避免注射拉貝洛爾；(3)也可口服硝苯地平，但急癥患者必須審慎使用短效劑，避免血壓急劇下降危及母嬰血循環(huán)；(4)高血壓緊急狀態(tài)可以考慮小心滴注硝酸制劑；(5)在建立靜脈通路前需緊急治療者，可小心口服小劑量硝苯地平片10～30 mg，或口服拉貝洛爾200 mg，如無(wú)明顯改善，后者可在30 min后審慎重復(fù)；(6)現(xiàn)在不推薦硫酸鎂用作抗高血壓藥，但重度先兆子癇時(shí)可選用于預(yù)防和控制發(fā)作；(7)硝普鈉保留用于極端緊急情況，盡可能短時(shí)使用，防止氰化物和硫氰酸鹽對(duì)母親和胎兒或新生兒的毒性，以及顱內(nèi)壓升高和母親腦水腫的潛在惡化。

5.6 妊娠期高血壓合并糖尿病治療

在患有慢性高血壓合并糖尿病的孕婦中，2016年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)糖尿病健康治療標(biāo)準(zhǔn)建議：血壓目標(biāo)為110～129/65～79 mm Hg，以?xún)?yōu)化孕婦的長(zhǎng)期健康，并最大限度地減少胎兒生長(zhǎng)的受損，ACEI和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑在孕期絕對(duì)禁忌。

6 總結(jié)

妊娠期高血壓和/或先兆子癇，是妊娠婦女常見(jiàn)臨床綜合征，不僅可導(dǎo)致子癇及多種心血管、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，嚴(yán)重時(shí)可引起孕婦及胎兒死亡。長(zhǎng)期以來(lái)治療重點(diǎn)在降壓與防治子癇，進(jìn)展甚微。過(guò)去10年，尤其是近5年，由于對(duì)其病理生理研究進(jìn)展，認(rèn)識(shí)到它是胎盤(pán)缺血誘發(fā)宮內(nèi)血管內(nèi)皮改變，涉及多種血管活性物質(zhì)、受體、免疫機(jī)制，累及孕婦心、腎、血管，并相互影響，產(chǎn)生有關(guān)臨床表現(xiàn)及潛在遠(yuǎn)期后遺癥。這些進(jìn)展為臨床提供多種血清生物標(biāo)志，可早期診斷和全面防治疾病與死亡，及遠(yuǎn)期心血管與腎臟損害，治療不僅是降壓與防治子癇，而且必需了解與改善基礎(chǔ)的病理生理異常。

致謝：感謝楊慧馨老師協(xié)助本文文獻(xiàn)查閱及收集。