林慶，柳陽(yáng)春，徐全，彭雷，章曄，周鑫，吳昊，陳立如

(江西省人民醫(yī)院胸心外科，南昌 330006)

重癥肌無力（MG）是一種自身免疫性疾病，通常由針對(duì)神經(jīng)肌肉接頭的乙酰膽堿受體（AChR）抗體介導(dǎo)，其特征是骨骼肌無力[1]。其中部分患者可能合并胸腺瘤，而手術(shù)切除是其重要治療方法[2]。但對(duì)于某些病例，尤其是OssermanⅢ級(jí)和OssermanⅣ級(jí)MG，術(shù)后仍有可能會(huì)迅速惡化甚至出現(xiàn)肌肉萎縮危象，這可能導(dǎo)致呼吸衰竭甚至死亡[3，4]。因此，他們的治療仍然是一大挑戰(zhàn)。他克莫司是一種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，通常用于預(yù)防器官移植后的排斥反應(yīng)，目前在臨床上已經(jīng)用于治療MG[5]。并且，一些研究表明他克莫司作為MG患者的免疫抑制劑有一定療效且具有良好的耐受性[6，7]。本研究通過危重型胸腺瘤合并重癥肌無力患者術(shù)后應(yīng)用他克莫司，從而對(duì)其療效和安全性進(jìn)行觀察研究。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年8月-2017年12月在我院確診住院的危重型胸腺瘤合并重癥肌無力的患者68例，隨機(jī)分成實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并心、肺、肝、腎功能不全、糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)疾??；⑵有感染等嚴(yán)重并發(fā)癥；⑶合并其他惡性腫瘤或免疫功能缺陷患者；⑷因藥物過敏不能服用他克莫司；⑸備孕、孕婦女或需哺乳；⑹精神、心理疾病致不能配合治療；⑺注冊(cè)在其他臨床試驗(yàn)；⑻曾接受他克莫司治療；⑼年齡≤18歲或≥65歲。

1.2 研究方法 所有病人在全麻下行胸腺瘤切除+縱膈脂肪清掃術(shù)，手術(shù)方式為胸骨正中切口、胸骨上段J型小切口或全胸腔鏡，術(shù)后均予以溴吡斯的明及強(qiáng)的松，根據(jù)病情需要給予機(jī)械通氣或血漿置換，實(shí)驗(yàn)組病人在此基礎(chǔ)上，于術(shù)后24h經(jīng)口服或經(jīng)胃管鼻飼他克莫司（FK-506）2～3mg/d，分 2 次服用：早 1.0-1.5mg，晚 1.0～1.5mg，飯后 2h 服用。 所有病人術(shù)前進(jìn)行Osserman分期、改良美國(guó)MG基金會(huì)(MGFA)量表、徒手肌力量表(MMT)以及MG日常生活量表(ADL)評(píng)定。 治療后第 1、4、8、12 周第 6、9、12、18、24個(gè)月分別重復(fù)改良美國(guó) MG基金會(huì)(MGFA)量表、徒手肌力量表(MMT)以及MG日常生活量表(ADL)測(cè)定，每次肌力評(píng)定均在服用嗅吡斯的明后2h進(jìn)行。根據(jù)患者肌力改善情況逐步減少激素用量。觀察期間，定期監(jiān)測(cè)藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)通過平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，并且應(yīng)用t檢驗(yàn)或單因素方差分析來比較組間的差異。計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)用數(shù)字或百分?jǐn)?shù)表示，并且使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。P＜0.05表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組兩組在性別、初始發(fā)病年齡、發(fā)病至接受手術(shù)病程、OSSERMAN分型方面的差異無沒明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（表1）

2.2 療效比較

2.2.1 兩組各項(xiàng)評(píng)分情況 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組MGFA評(píng)分、ADL評(píng)分及MMT評(píng)分在術(shù)前比較無明顯差異，具有可比性。術(shù)后1周兩組各項(xiàng)評(píng)分均有所下降，但兩組之間評(píng)分差異仍然沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是從12周開始，實(shí)驗(yàn)組各項(xiàng)評(píng)分明顯低于對(duì)照組，且兩組間的MGFA評(píng)分、ADL評(píng)分及MMT評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明加用他克莫司比單純使用激素更有效果，提高患者生活質(zhì)量。（表2）

表1 患者一般情況

表2 兩組患者術(shù)前及術(shù)后MGFA評(píng)分、ADL評(píng)分及MMT評(píng)分對(duì)比

2.2.2 激素減藥量及不良反應(yīng) 兩組患者術(shù)后均長(zhǎng)期口服強(qiáng)的松，其中實(shí)驗(yàn)者術(shù)后首次強(qiáng)的松給藥量為（37.51±17.49）mg，術(shù)后 12、24、48 周強(qiáng)的松服用量分別為 （16.23±2.37）mg、（8.53±1.71）mg、（3.99±1.02）mg （P＜0.05），而對(duì)照組在觀察期內(nèi)減藥量較少。兩組患者術(shù)后均有患者出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，但無嚴(yán)重不良反應(yīng)，主要包括呼吸道感染，尿路感染，帶狀皰疹，皮疹，皮膚瘙癢，脫發(fā)，滿月臉，血糖水平升高和高血壓，24周之內(nèi)兩組患者不良反應(yīng)率差異不大，但是24-48周，實(shí)驗(yàn)組新發(fā)不良反應(yīng)為5例 （14.70%），對(duì)照組為14例（41.23%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

MG是一種針對(duì)神經(jīng)肌肉接頭的自身免疫性疾病，可導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞活化以及神經(jīng)肌肉連接突觸下膜乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)作用[8]。此外，MG還表現(xiàn)為眼外肌、內(nèi)臟平滑肌和全身骨骼肌無力。有和沒有胸腺瘤的胸腺切除術(shù)已被廣泛接受作為重癥肌無力（MG）患者的治療方式[2]。自布拉洛克等報(bào)告了6例患者通過去除胸腺使得MG癥狀緩解后，外科胸腺切除術(shù)在MG的管理中逐漸發(fā)揮了核心作用[9]。然而，腺體與疾病之間的關(guān)系尚未完全明確，胸腺切除術(shù)的確切作用機(jī)制尚不清楚，可能的解釋包括去除持續(xù)抗原刺激的來源，減少B細(xì)胞分泌乙酰膽堿受體抗體和免疫調(diào)節(jié)[10，11]。另一方面，關(guān)于胸腺切除術(shù)治療非胸腺瘤MG的有效性的辯論仍在繼續(xù)[12]。一般來說，胸腺切除術(shù)的益處會(huì)延遲數(shù)月或數(shù)年，眾所周知，緩解率會(huì)隨著時(shí)間的推移而改善[13]。

在胸腺切除術(shù)后潛伏期內(nèi)經(jīng)常給予免疫調(diào)節(jié)劑，包括強(qiáng)的松，硫唑嘌呤，環(huán)磷酰胺和環(huán)孢菌素，直至完全緩解完全鞏固。皮質(zhì)類固醇對(duì)MG的長(zhǎng)期免疫調(diào)節(jié)有效，其主要作用是通過減少炎性細(xì)胞因子的表達(dá)并在免疫細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來抗炎。然而，每個(gè)患者對(duì)常規(guī)免疫抑制劑如強(qiáng)的松，硫唑嘌呤，環(huán)孢菌素和環(huán)磷酰胺的反應(yīng)不均勻，一部分患者對(duì)常規(guī)免疫抑制劑的反應(yīng)可能較差或產(chǎn)生不可耐受的副作用，一旦出現(xiàn)這些副作用則需停止使用。他克莫司是一種新型的在移植領(lǐng)域使用廣泛的免疫抑制劑，其起效快，效果好，毒副反應(yīng)較小，自20世紀(jì)90年代開始應(yīng)用于MG治療，且越來越多的臨床研究表明，他克莫司對(duì)于MG患者，甚至是難治性MG患者是一種有效且安全的治療藥物[14，15]。在我們的研究中兩組患者均出現(xiàn)了一些藥物相關(guān)不良反應(yīng)，但是嚴(yán)重程度低，此外在24周至48周這段時(shí)間內(nèi)，實(shí)驗(yàn)組新發(fā)不良反應(yīng)為5例（14.70%），對(duì)照組為14例（41.23%），實(shí)驗(yàn)組新發(fā)藥物不良反應(yīng)明顯少于對(duì)照組，進(jìn)一步支持了他克莫司聯(lián)合強(qiáng)的松的治療在危重型重癥肌無力合并胸腺瘤術(shù)后患者中比單用強(qiáng)的松相比更有利。然而他克莫司的藥物不良反應(yīng)在報(bào)道中并不少見，其主要不良反應(yīng)為腎毒性和神經(jīng)毒性[14]，此外2005美國(guó)FDA曾發(fā)出他克莫司有致癌風(fēng)險(xiǎn)的警告。我們此次研究樣本量較少，隨訪觀察時(shí)間短，不能完全評(píng)估他克莫司的毒副作用。筆者在進(jìn)行本臨床研究過程中，曾治診治過2例移植術(shù)后患者，之前分別行肝、腎移植術(shù)，移植前均排除惡性腫瘤，術(shù)后長(zhǎng)期聯(lián)合使用他克莫司及其它免疫抑制劑，3-5年后發(fā)現(xiàn)肺部腫塊，術(shù)后病理證實(shí)為原發(fā)性肺癌。

有研究者曾報(bào)道了接受小劑量他克莫司治療的患者其ADL評(píng)分顯著改善，并且在用藥期間內(nèi)可逐漸減少平均激素用量[15]。在我們的研究當(dāng)中，術(shù)后用藥觀察期間內(nèi)，我們四次評(píng)估兩組患者肌無力情況，接受他克莫司治療的患者M(jìn)GFA、MGADL、MMT評(píng)分隨著時(shí)間的推移，評(píng)分顯著降低，特別是12周之后，實(shí)驗(yàn)組各項(xiàng)評(píng)分明顯低于對(duì)照組，說明聯(lián)合使用他克莫司相比于單用強(qiáng)的松更能促進(jìn)患者肌力恢復(fù)，改善患者生活質(zhì)量。

綜上所述，在危重型胸腺瘤合并重癥肌無力術(shù)后的患者使用小劑量他克莫司比單獨(dú)使用溴吡斯的明+強(qiáng)的松更加有利于改善患者肌無力情況，減少激素使用量。