楊忠奇 楊 輝 汪朝暉 劉 佳

由于空氣污染、氣候變化、吸煙以及人口老齡化等因素，呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率逐年升高。咳嗽是呼吸系統(tǒng)疾病最常見的癥狀，也是呼吸科門診患者就診的重要原因之一，美國(guó)1991年一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，咳嗽是呼吸科患者就診的第一原因，每年門診次數(shù)多達(dá)3千萬人次[1]。我國(guó)最新的《咳嗽的診斷與治療指南》（2009年版）依據(jù)咳嗽患者發(fā)病的持續(xù)時(shí)間，將咳嗽分為急性咳嗽、亞急性咳嗽和慢性咳嗽，前兩種咳嗽在很大程度上會(huì)進(jìn)展為慢性咳嗽。在美國(guó)，因慢性咳嗽而就診的患者占門診量的10%～38%[2]。頻繁而劇烈的咳嗽不僅會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活、學(xué)習(xí)、工作等，也會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及精神負(fù)擔(dān)[3]。目前，止咳化痰藥物的品種主要分為中成藥物和化學(xué)藥物，化學(xué)藥物起效快、療效比較肯定，但均有不同程度的副作用。中成藥物療效好，而且毒副作用低，患者的接受程度較高。橘紅痰咳液由化橘紅、蜜百部、茯苓、半夏（制）、白前、甘草、苦杏仁、五味子等組成，有理氣化痰、潤(rùn)肺止咳之功效，是溫化寒痰的代表方劑，可用于痰濁阻肺所致的咳嗽、氣喘、痰多；感冒、支氣管炎、咽喉炎見上述癥狀者也可使用。目前國(guó)家對(duì)藥品安全十分重視，但關(guān)于橘紅痰咳液不良事件/反應(yīng)的數(shù)據(jù)非常有限，其對(duì)哪一類疾病的療效更佳尚不明確。因此，為進(jìn)一步明確橘紅痰咳液使用者的人群特征、療效、不良事件性質(zhì)及發(fā)生率、輔助檢驗(yàn)數(shù)據(jù)等，本研究回顧性分析廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院和番禺區(qū)中心醫(yī)院應(yīng)用橘紅痰咳液進(jìn)行治療的3000例患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2013年12月至2014年7月廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院及番禺中心醫(yī)院收治的采用橘紅痰咳液治療的患者3000例；參考《ICH》E11《兒科人群中的醫(yī)學(xué)產(chǎn)品臨床研究》[4]及E7《老年人群的臨床研究》[5]對(duì)患者的年齡進(jìn)行劃分：＜2歲為嬰幼兒，2～11歲為兒童，12～18歲為青少年，19～64歲為成年，≥65歲為老年。

1.2研究目的包括：①通過采集患者的病史，明確臨床實(shí)踐中用藥患者的人群特征。②通過采集療效信息，確定哪些患者人群用藥效果更佳，從而進(jìn)一步明確橘紅痰咳液的適應(yīng)證。③通過采集實(shí)驗(yàn)室資料和不良事件，完善橘紅痰咳液的安全性信息。④通過采集患者信息，挖掘橘紅痰咳液的其他治療作用及潛在適應(yīng)證等。

1.3研究設(shè)計(jì)采用回顧性分析研究方式，利用醫(yī)院電子病歷信息系統(tǒng)查詢并采集患者的基本信息、病史及處方中的合并用藥信息，并安排人員進(jìn)行電話隨訪確認(rèn)已收集到的關(guān)鍵信息，進(jìn)行療效評(píng)價(jià)及詢問不良事件/反應(yīng)的信息。

1.4 觀察指標(biāo)包括：①一般信息，A人口學(xué)特征：姓名、性別、年齡、民族等；B臨床資料：疾病診斷、中醫(yī)辨證、病程、合并疾病、既往疾病、過敏史等。②用藥記錄：記錄橘紅痰咳液的用法、用量和用藥起止時(shí)間等。③合并用藥：記錄藥物名稱、用法、用量、用藥起止時(shí)間等。④療效評(píng)價(jià)。⑤不良事件/反應(yīng)觀察。

1.5療效判定標(biāo)準(zhǔn)日間和夜間咳嗽的療效及痰液性狀、痰量、咳痰難度的療效均分為臨床痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)和無效。臨床痊愈：治療前分值不等于0分，治療后分值為0分；顯效：治療前分值為3分，治療后為1分；好轉(zhuǎn)：治療前分值為3分，治療后為2分；或者治療前分值為2分，治療后為1分；無效：治療前后分值無變化，或者治療后加重[6]。

根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)判定患者的療效，并統(tǒng)計(jì)日間咳嗽、夜間咳嗽、痰液性狀、痰量、咳痰難度的臨床痊愈率、顯效率、好轉(zhuǎn)率及無效率。愈顯率=痊愈率+顯效率，總有效率=痊愈率+顯效率+好轉(zhuǎn)率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SAS 9.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，所有統(tǒng)計(jì)推斷均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的檢驗(yàn)水準(zhǔn)定為 0.05，參數(shù)的置信區(qū)間（CI）估計(jì)采用 95%置信區(qū)間。計(jì)量資料給出均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最小值、最大值、中位數(shù)等；配對(duì)計(jì)量資料需給出差值的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差；計(jì)數(shù)資料給出頻數(shù)分布及相應(yīng)的百分?jǐn)?shù)；等級(jí)資料給出頻數(shù)分布及相應(yīng)的百分?jǐn)?shù)。如基線數(shù)據(jù)（包括人口學(xué)指標(biāo)等）根據(jù)指標(biāo)的類別進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)、咳嗽咳痰癥狀評(píng)分前后比較采用Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)，給出統(tǒng)計(jì)量Z值和P值。

2 結(jié)果與分析

2.1橘紅痰咳液使用人群分布情況本組3000例患者中，男1530例（51%），女1470例（49%），年齡0.17～92.00歲，平均（23±21）歲；病程0～14 600 d，中位病程5 d。

3000例患者中，嬰幼兒（＜2歲）227例（7.57%），兒童（2～11歲）1122例（37.40%），青少年（12～18歲）102例（3.40%），成年（19～64歲）1419例（47.30%），老年（≥65歲）130例（4.33%），納入病例以兒童及成年人居多。

本組3000例患者中，2728例（90.93%）無吸煙史，2803例（93.43%）無飲酒史。19例有藥物過敏史，過敏藥物以抗菌藥物為主；17例患者有其他物質(zhì)過敏史，過敏物質(zhì)以海鮮為主。564例（18.80%）有合并疾病，264例（8.80%）有既往疾病。

從疾病分布看，2884例（96.13%）呼吸系統(tǒng)疾?。ㄖ夤苎?、上呼吸道感染、咽炎、扁桃腺炎、咳嗽等）患者使用本品。從中醫(yī)證型分布看，3000例患者中，1665例中醫(yī)證型未知，其余1335例中，中醫(yī)證型以“痰證及其兼夾證類”225例、“風(fēng)證及其兼夾證類”919例，所占比例最高。

2.2 橘紅痰咳液用藥情況分析

2.2.1藥物暴露①實(shí)際服藥單次劑量嬰幼兒（＜2歲）147例（64.76%）多為0～5 ml，主要由于嬰幼兒年齡較小，服藥劑量較正常量減半符合臨床實(shí)際，其余年齡段人群?jiǎn)未畏巹┝孔疃酁?～10 ml，且26例（25.49%）青少年及 494例（34.81%）成年人單次劑量超過10 ml，可達(dá)20 ml。②嬰幼兒的服藥日劑量為（19±9）ml、兒童為（27±7）ml、青少年為（37±14）ml、成年為（40±15）ml、老年為（34±10）ml，除老年人外，平均服藥日劑量隨年齡增長(zhǎng)而增加，符合臨床實(shí)際及《中華人民共和國(guó)藥典》對(duì)老年人用藥量的規(guī)定。③服藥療程多為2～15 d，療程1 d及15 d以上者分別13例及41例。二者所占比例之和不足2%。嬰幼兒、兒童、青少年、成年及老年的平均服藥時(shí)間分別為（4.3±1.9）d、（4.7±2.5）d、（4.8±2.8）d、（5.6±3.7）d、（7.4±4.1）d，平均服藥時(shí)間隨年齡增長(zhǎng)而增加，且老年人服用時(shí)間增加最為顯著。④嬰幼兒、兒童、青少年、成年及老年患者的服藥總劑量分別為（79±48）ml、（132±83）ml、（174±109）ml、（208±135）ml、（246±149）ml，平均服藥總劑量隨年齡增大而增加。

本研究藥物暴露情況結(jié)果表明，橘紅痰咳液?jiǎn)未畏巹┝恳?～10 ml為主，服藥療程多為2～15 d，平均服藥時(shí)間和服藥總劑量均隨年齡增大而增加。

2.2.2合并用藥3000例患者中，合并用藥2951例（98.37%），其中2193例合并使用西藥，2228例合并使用中藥。本研究所記錄的合并用藥使用最多者為氮卓斯?。?92例），其次為小兒白貝止咳糖漿（353例）、氯苯那敏（324例）和孟魯司特鈉（313例）。

2.3 咳嗽及咳痰癥狀評(píng)分用藥后，日/夜間咳嗽及咳痰癥狀 3個(gè)方面（痰液性狀、痰量、咳痰難度）評(píng)分均呈下降趨勢(shì)，見表1。

2.4總體治療效果評(píng)價(jià)咳嗽及咳痰療效評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，橘紅痰咳液對(duì)日/夜間咳嗽、咳痰癥狀3個(gè)方面（痰液性狀、痰量、咳痰難度）均有明顯改善，痰量明顯減少，痰較治療前易咳出，且橘紅痰咳液對(duì)改善夜間咳嗽及痰量減少方面療效最為顯著，愈顯率達(dá)到60%以上，見表2。

表1 3000例患者用藥前后咳嗽及咳痰癥狀評(píng)分情況分析

表2 采用橘紅痰咳液治療患者的咳嗽及咳痰療效評(píng)價(jià)

2.5 患者對(duì)藥物療效的評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)患者對(duì)橘紅痰咳液的總體效果評(píng)價(jià)，其中有34例病例缺失。2966例患者對(duì)藥物的療效的評(píng)價(jià)顯示，28.76%（853例）的患者認(rèn)為藥物良好，42.31%（1255例）的患者認(rèn)為藥物較好，21.31%（632例）的患者認(rèn)為藥物一般，僅7.62%（226例）的患者認(rèn)為橘紅痰咳液療效不佳。

2.6安全性分析本研究共收集不良事件 12件共涉及12例（0.40%，12/3000）患者，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。經(jīng)研究者判斷認(rèn)為，4件不良事件可能與藥物關(guān)聯(lián)性有關(guān)，分別為輕度腹脹、輕度胃部不適、輕度胃痛及中度胃痛，均為消化道反應(yīng)，且研究對(duì)象均能耐受，無需終止治療。

3 討論

中醫(yī)治療咳嗽反對(duì)“見咳止咳”，而是重視宣肺理氣、燥濕化痰。既往研究顯示，咳而喉癢者必用橘紅痰咳液[7]。該藥重用辛溫苦燥、氣味醇厚的化橘紅為君，現(xiàn)代藥理研究表明，化橘紅具有化痰止咳、抗炎、抗氧化等作用，有助于緩解咳嗽癥狀[8-11]。輔以半夏助化橘紅祛痰健胃、白前助其理氣止咳均為臣；佐以茯苓，淡滲利濕、健脾補(bǔ)中，脾健濕去則濕痰無以生；苦杏仁疏風(fēng)散寒、宣肺祛痰，配以百部止咳平喘；五味子補(bǔ)肺滋腎，斂汗?jié)?；使以甘草?rùn)肺止咳，和中緩急。諸藥合用共湊燥濕化痰、理氣和中、降氣止咳之功效，有效治療風(fēng)、寒、痰、濕而致的咳嗽痰多，從根源上阻斷痰液的生成，改善風(fēng)證、痰證、脾證和肺證、濕證的咳嗽、咳痰癥狀。

本研究共納入3000例接受橘紅痰咳液治療的患者，結(jié)果表明橘紅痰咳液對(duì)緩解日/夜間咳嗽癥狀、稀釋痰液、減少痰量、減輕咳痰難度均有一定的療效，且從愈顯率結(jié)果來看，橘紅痰咳液對(duì)緩解夜間咳嗽癥狀及減少痰量方面療效最為顯著；患者對(duì)橘紅痰咳液的總體評(píng)價(jià)分析說明，超過 70%的受試者認(rèn)可橘紅痰咳液止咳祛痰的療效；安全性分析結(jié)果表明，橘紅痰咳液耐受性良好，不良反應(yīng)輕微，通常無需終止治療。

綜合當(dāng)前對(duì)止咳祛痰藥物的部分研究[12-14]，發(fā)現(xiàn)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)多為主觀性評(píng)價(jià)指標(biāo)，這些指標(biāo)缺少質(zhì)量控制措施，可能導(dǎo)致研究結(jié)果的主觀偏差較大。參考目前臨床主要用于界定咳嗽嚴(yán)重程度[15]的指標(biāo)，如咳嗽癥狀積分、咳嗽生活質(zhì)量評(píng)價(jià)、咳嗽頻率監(jiān)測(cè)、氣道炎癥評(píng)估、咳嗽激發(fā)實(shí)驗(yàn)等，建議針對(duì)橘紅痰咳液今后尚需采用盲法、對(duì)照、多中心、多地區(qū)的研究設(shè)計(jì)；療效評(píng)價(jià)可相應(yīng)增加以下指標(biāo)：①咳嗽緩解/消失時(shí)間，用以明確橘紅痰咳液的起效時(shí)間；②既往研究表明[16-18]，咳嗽嚴(yán)重干擾患者的日常生活、學(xué)習(xí)和工作，也嚴(yán)重影響患者的身心健康，因此在關(guān)注橘紅痰咳液止咳祛痰療效的同時(shí)，也應(yīng)該關(guān)注患者生活質(zhì)量的改善情況，研究中可采用咳嗽特異性生活質(zhì)量問卷，考察應(yīng)用橘紅痰咳液是否能改善咳嗽對(duì)患者生活質(zhì)量的影響；③若條件許可，應(yīng)增加檢測(cè)細(xì)胞炎癥因子等與西醫(yī)同步發(fā)展的先進(jìn)指標(biāo)，進(jìn)一步探討并提供更多的客觀評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)。此外，針對(duì)橘紅痰咳液的安全性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)仍需進(jìn)一步監(jiān)測(cè)。

綜上所述，橘紅痰咳液止咳化痰的療效較佳，得到 70%以上患者的認(rèn)可，臨床使用安全，無明顯毒副作用，口服液劑型服用方便，值得臨床推廣使用。