周 靜 劉 菲 江衛(wèi)玲 胡 明

頸椎病是現(xiàn)代社會常見疾病之一，隨著社會經(jīng)濟發(fā)展及工作方式的改變，屈頸工作的機會明顯增加，頸椎病的發(fā)病呈明顯年輕化趨勢[1]。神經(jīng)根型頸椎?。–ervical Radiculopathy, CR）是頸椎病中發(fā)病率最高的一種類型，占60～70%[2]，是由于椎間盤退變、突出、節(jié)段性不穩(wěn)定、骨質(zhì)增生或骨贅形成等在椎管內(nèi)或椎間孔處刺激和壓迫頸神經(jīng)根所致。典型臨床表現(xiàn)為根性癥狀，包括頸、肩、臂、手部疼痛、麻木等。因頸椎病癥狀的特殊性，會給患者日常生活帶來諸多不便，影響正常生活和工作，使其生命質(zhì)量明顯下降。

臨床上治療CR的手段較為多樣化，75%～90%患者通過非手術(shù)治療即可有效改善癥狀[3]。根據(jù)基于德爾菲法治療 CR的中國專家共識意見[4]，頸部制動、理療、藥物治療為推薦的非手術(shù)治療方式。藥物治療包括使用非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥物、阿片類鎮(zhèn)痛藥物、神經(jīng)營養(yǎng)藥物、肌肉松弛劑、活血化瘀類藥物等。頸舒顆粒以三七為君藥，當(dāng)歸、紅花、川芎為臣藥，佐以肉桂、天麻、人工牛黃，共奏活血化瘀、溫經(jīng)通絡(luò)功效，具有鎮(zhèn)痛、抗炎作用，可顯著擴張毛細(xì)血管，改善微循環(huán)和血液流變性，同時對腦缺氧具有一定保護作用，是臨床用于治療頸椎病的常用藥物之一。為全面評價頸舒顆粒治療CR的療效和經(jīng)濟性，為臨床藥物治療及相關(guān)藥品決策、政策制定提供循證醫(yī)學(xué)和藥物經(jīng)濟學(xué)依據(jù)，本研究就頸舒顆粒治療CR的成本-效果進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床試驗設(shè)計本研究采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照設(shè)計。試驗已通過項目實施單位的倫理審查，倫理審查編號：HS-927。

1.2 患者招募與分組于2016年7月至2017年6月在14個中心招募CR患者480例（頸舒組360例，安慰劑組120例）。采用分層分區(qū)段隨機方法，應(yīng)用SAS軟件分析系統(tǒng)產(chǎn)生與樣本量對等的連續(xù)流水編號即藥物編號，按受試者入組先后順序，依次給予相應(yīng)藥物進行治療。

1.3 病例納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合CR西醫(yī)診斷[5]；②4分≤視覺模擬評分法（VAS）≤6分；③年齡18～65歲；④自愿簽署了知情同意書。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①脊髓型頸椎??；②由頸椎以外病變?nèi)缧乩隹诰C合癥、網(wǎng)球肘、腕管綜合癥、肘管綜合癥、肩周炎、肱二頭肌長頭腱鞘炎等所致疼痛；③具備手術(shù)適應(yīng)證（a.經(jīng)正規(guī)系統(tǒng)非手術(shù)治療3～6個月以上無效或非手術(shù)治療雖有效但易反復(fù)發(fā)作且癥狀嚴(yán)重，影響正常生活工作；b.由于神經(jīng)根病損導(dǎo)致所支配肌肉進行性萎縮者；c.神經(jīng)根刺激癥狀明顯、急性劇烈疼痛、嚴(yán)重影響睡眠與正常生活者）；④合并心、腦、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；⑤精神疾病，或有酒精、藥物濫用病史者；⑥過敏體質(zhì)及對多種藥物過敏者，或已知對本研究藥物成份過敏者；⑦妊娠、哺乳期婦女；⑧治療前1周內(nèi)使用過治療CR藥物者；⑨近3個月內(nèi)參加過其他藥物臨床試驗者；⑩研究者認(rèn)為不適宜參加臨床試驗者。

1.4 試驗方案頸舒組：頸舒顆粒（安徽精方藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號：150801，規(guī)格：6 g/袋），1袋/次，3次/d，口服。安慰劑組：安慰劑（安徽精方藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號：S150801）服用方法、劑量同頸舒組。安慰劑包裝及藥物顆粒大小、形狀、顏色及氣味均與頸舒顆粒一致。治療療程定為4周。

1.5 研究角度本研究采用全社會角度。

1.6 療效指標(biāo)以頸椎功能障礙指數(shù)量表（The Neck Disability Index, NDI）值和疼痛VAS評分為主要療效指標(biāo)，以麻木VAS評分為次要療效指標(biāo)。比較兩組患者篩選入組時（Z0）、治療2周（Z2）、治療4周（Z4）的NDI值及疼痛VAS、麻木VAS評分。NDI共10個項目，包括頸痛及相關(guān)癥狀和日常生活活動能力兩部分，由受試對象填寫。每個項目分值均為0～5分，分?jǐn)?shù)越高表示功能障礙程度越嚴(yán)重。NDI計算公式為：NDI（%）=（每個項目得分總和/受試對象完成的項目數(shù)×5）×l00%。VAS是將疼痛用一段標(biāo)示值為0～100 mm的線段表示，患者需要在線段上標(biāo)出能代表自身疼痛強度評分的點，該點的標(biāo)示值即為疼痛強度評分值[6]。疼痛 VAS由患者填寫疼痛部位（總體疼痛、肩痛、頸痛、肩胛痛）并在疼痛標(biāo)尺上進行標(biāo)記（記錄每個隨訪點之前24 h內(nèi)最高值）。麻木VAS亦記錄每個隨訪點之前24 h內(nèi)最高值。

1.7 成本確定鑒于選取角度為全社會角度，本研究成本包括直接醫(yī)療成本和直接非醫(yī)療成本。直接醫(yī)療成本包括掛號費、常規(guī)檢查費用、藥品費用、不良反應(yīng)診治費用等，直接非醫(yī)療成本包括交通費用。

1.8 評價方法本研究采用成本-效果分析方法，以NDI、疼痛VAS評分、麻木VAS評分變化值為效果指標(biāo)，比較頸舒組和安慰劑組的成本效果比（Costeffectiveness ratio, CER），對于非絕對優(yōu)勢或劣勢結(jié)果，計算增量成本效果比（Incremental CER, ICER）。以我國目前規(guī)定的中成藥最低日均費用（5元）為標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定閾值，本研究療程為 4周，故 ICER閾值為140元。

1.9 統(tǒng)計學(xué)分析使用 EPIDATA 3.1進行數(shù)據(jù)的錄入整理，使用EXCEL 2007和SPSS 17.0進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。所有統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P值小于或等于 0.05將被認(rèn)為所檢驗的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況本試驗共招募患者480例（頸舒組360例，安慰劑組120例），經(jīng)脫落和剔除分析，頸舒組和安慰劑組分別有299例和91例納入最終分析。經(jīng)統(tǒng)計檢驗，頸舒組和安慰劑組患者的文化程度、職業(yè)、家庭年收入、就診交通工具及正?；顒邮芟拗瞥潭缺容^，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表1。

2.2 效果分析

2.2.1 NDI值兩組患者在服用頸舒顆粒或安慰劑后，NDI均呈下降趨勢。但第 2周與篩選入組時相比、第4周與篩選入組時相比，頸舒組的NDI下降幅度均大于安慰劑組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表2。

2.2.2 疼痛VAS評分兩組患者在服用頸舒顆?；虬参縿┖螅弁碫AS評分均呈下降趨勢。但第2周與篩選入組時相比、第 4周與篩選入組時相比，頸舒組患者的疼痛 VAS評分下降幅度均大于安慰劑組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表3。

2.2.3 麻木VAS評分兩組患者在服用頸舒顆粒或安慰劑后，麻木VAS評分均呈下降趨勢。但第2周與篩選入組時相比、第 4周與篩選入組時相比，頸舒組患者的麻木 VAS評分下降幅度均大于安慰劑組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表4。

2.3 成本考慮真實世界中頸椎病患者就醫(yī)情境，本研究成本僅計量頸椎病患者實際就醫(yī)時可能發(fā)生的費用，故為開展臨床研究而進行的相關(guān)檢查項目，如CT、心電圖、肝腎功能檢查、血尿常規(guī)等，不計入治療成本?；颊叻謩e進行初診、2周復(fù)診、4周復(fù)診的治療方案，追蹤患者各項醫(yī)療服務(wù)、非醫(yī)療服務(wù)成本，包括交通費、掛號費、常規(guī)檢查費用、藥品費用和不良反應(yīng)診治費用，計算每例患者治療4周所需費用。見表5。

因本研究期間適逢取消藥品加成政策實施，故各項費用均以取消藥品加成后的價格計算。本研究共涉及14個中心，11個省份，頸舒顆粒價格選取各中心對應(yīng)地區(qū)的平均全國中標(biāo)價，通過轉(zhuǎn)換系數(shù)換算得到試驗藥物的單價為24.13元/盒（6 g/袋，6袋/盒），不計15%加成率。頸舒顆粒藥品費用=單價×16盒（患者實際拿藥數(shù)量）。掛號費、檢查費等采用各中心當(dāng)?shù)刈罱叩膬r格標(biāo)準(zhǔn)。因研究時限為4周，故不進行貼現(xiàn)。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 頸舒組和安慰劑組患者不同治療時段NDI值比較(%,±s)

表2 頸舒組和安慰劑組患者不同治療時段NDI值比較(%,±s)

Z0 Z2 Z4組別 例數(shù)NDI值NDI值 NDI變化值(Z2－Z0) NDI值 NDI變化值(Z4－Z0)安慰劑組 91 26.78±9.43 23.33±9.43 3.41±7.65 22.00±9.77 4.83±8.43頸舒組 299 26.40±9.94 20.46±9.56 5.97±9.06 16.99±10.02 9.41±10.51

表3 頸舒組和安慰劑組患者不同治療時段疼痛VAS評分比較(分,±s)

表3 頸舒組和安慰劑組患者不同治療時段疼痛VAS評分比較(分,±s)

Z0 Z2 Z4組別 例數(shù)VAS值VAS值 VAS變化值(Z2－Z0) VAS值 VAS變化值(Z4－Z0)安慰劑組 91 49.31±6.97 40.38±13.49 8.93±11.35 36.33±14.95 12.86±13.45頸舒組 299 50.06±7.33 36.17±14.25 13.89±13.19 27.34±15.70 22.72±15.08

表4 頸舒組和安慰劑組患者不同治療時段麻木VAS評分比較(分,±s)

表4 頸舒組和安慰劑組患者不同治療時段麻木VAS評分比較(分,±s)

Z0 Z2 Z4組別 例數(shù)VAS值VAS值 VAS變化值(Z2－Z0) VAS值 VAS變化值(Z4－Z0)安慰劑組 91 38.87±20.23 29.94±15.15 8.93±11.35 26.69±19.08 11.64±16.54頸舒組 299 37.15±21.36 23.26±13.72 13.89±13.19 20.24±18.05 16.96±17.53

表5 頸舒組和安慰劑組治療成本(元)

2.4成本-效果分析由表6可知，安慰劑組治療4周平均治療成本為767.41元，頸舒組為1144.34元，高出安慰劑組376.93元。CER結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，頸舒組每降低1%NDI值的成本要少37.27元，每降低1分疼痛VAS評分要少9.30元，每降低1分麻木VAS評分要多1.54元。ICER分析結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，頸舒組患者每額外減低1%NDI值的邊際成本為82.30元，每額外降低1個疼痛VAS評分的邊際成本為38.23元，每額外降低1個麻木VAS評分的邊際成本為70.85元?？梢奍CER值均小于閾值（140元），頸舒顆粒治療CR的經(jīng)濟性可被接受。

2.5敏感性分析在本研究中，因地域及醫(yī)療中心分布廣泛，成本參數(shù)的測量存在差異性和不確定性，且相同的藥物對不同人群的效果及患者依從性等可能存在一定差異。因此，對成本效果等參數(shù)進行敏感性分析顯得十分重要。

表6 成本-效果分析

因本研究中各項費用均以取消藥品加成后的價格計算，故不再考慮政策所致價格變化的影響。分別取成本指標(biāo)上下 95%置信區(qū)間（CI）：頸舒組（1129.73，1158.95）；安慰劑組（743.29，791.52），效果指標(biāo)上下95%CI（NDI）降低值：安慰劑組（3.06，6.60），頸舒組（8.21，10.60）；疼痛 VAS降低值：安慰劑組（10.04，15.67），頸舒組（20.33，26.45）；麻木VAS降低值：安慰劑組（8.14，15.15），頸舒組（14.96，18.96），進行交叉敏感性分析。

敏感性分析顯示，當(dāng)成本、效果指標(biāo)在取值范圍內(nèi)波動時，大部分CER結(jié)果穩(wěn)??；麻木VAS降低值僅在C－95%CI/E－95%CI、C+95%CI/E－95%CI時，CER翻轉(zhuǎn)為頸舒組優(yōu)于安慰劑組。當(dāng)成本、效果指標(biāo)在取值范圍內(nèi)波動時，各指標(biāo)ICER均小于成本效果閾值，結(jié)果穩(wěn)健。見表7。

表7 敏感性分析

3 討論

臨床上頸椎病的治療手段多樣化，各種方式治療頸椎病的經(jīng)濟學(xué)研究質(zhì)量參差不齊，評價單個藥物治療頸椎病的經(jīng)濟性研究不足。目前國內(nèi)尚無關(guān)于頸舒顆粒的經(jīng)濟學(xué)評價，本研究將頸舒顆粒的經(jīng)濟學(xué)評價搭載在嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計的臨床試驗上，可為臨床治療CR方案選擇提供參考。本研究以多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗為基礎(chǔ)，基于真實世界中頸椎病患者就醫(yī)情境綜合測算和評價頸舒顆粒治療成本、療效和對疾病負(fù)擔(dān)的改善。CR患者服用頸舒顆?？捎行Ц纳破銷DI值及疼痛VAS、麻木VAS評分；ICER分析顯示，頸舒顆粒治療CR的成本-效果可被接受，具有經(jīng)濟性，為頸椎病治療相關(guān)臨床指南中納入藥物治療提供了證據(jù)支持。

現(xiàn)有非手術(shù)療法治療 CR選擇安慰劑作為對照的研究較少，絕大部分研究均選取陽性對照從而獲得相對效應(yīng)[7]。相對于一般藥物經(jīng)濟學(xué)評價中以臨床常規(guī)陽性治療方案為對照，安慰劑藥物成本幾乎可以忽略且“療效”影響因素較多，會導(dǎo)致藥物經(jīng)濟學(xué)評價意義很難展現(xiàn)。考慮本研究所針對的疾病為頸椎病，除手術(shù)、藥物治療以外，僅忍受其所致不適而不予處理也是患者日常處理方式之一，故安慰劑治療（相當(dāng)于不予以治療）在現(xiàn)實情境中存在可能，因此本研究開展藥物經(jīng)濟學(xué)評價具有現(xiàn)實依據(jù)。建議后續(xù)收集基于真實世界數(shù)據(jù)、以常規(guī)陽性治療方案為對照的藥物經(jīng)濟學(xué)評價，為醫(yī)療決策者提供更多高質(zhì)量參考依據(jù)。

本研究基于RCT開展，研究結(jié)果內(nèi)部效度較高，但由于嚴(yán)格的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)以及試驗過程中的干預(yù)控制，推廣適用性尚有待證實。建議后續(xù)收集基于真實世界數(shù)據(jù)的、以常規(guī)陽性治療方案為對照的藥物經(jīng)濟學(xué)評價，為醫(yī)療決策者提供更多高質(zhì)量參考依據(jù)。