徐巍巍 吳 晶

1 背景

生物藥物為一些慢性的嚴重疾病提供了更多更有效的治療選擇，如糖尿病、自身免疫性疾病以及惡性腫瘤。根據(jù)歐洲藥品管理局的定義，生物類似藥是高度類似于另一個已經(jīng)獲得市場許可的原研藥品的生物仿制藥品。生物類似藥在評價過程中，在質(zhì)量、安全性和有效性方面的評價標準和原研生物藥品完全相同[1]。

近二十年來，生物藥物在藥品市場上的重要性逐漸提升。根據(jù)IMS在2016年對全球藥品市場的預(yù)計，到2020年生物藥物將占全球藥品市場總價值的28%[2]。從 2006年第一個生物類似藥 Omnitrope?（生長激素、重組DNA生長激素）在歐洲藥品管理局獲批開始，生物類似藥正式進入大家的視野。迄今為止，已經(jīng)有46個生物類似藥在歐洲藥品管理局獲批。隨著近年來大批生物藥品的專利保護到期，生物類似藥在全球藥品市場上的重要性逐漸突顯，并成為緩解可負擔(dān)性問題和可及性問題的潛在重要解決辦法。

生物類似藥的價值和重要性是多方面的。在一些國家，生物類似藥的價格相對于原研藥品有一定比例的強制折扣；更為重要的是，由于生物類似藥的出現(xiàn)以及理論上應(yīng)當(dāng)與之伴隨的市場競爭，原研藥品本身也面臨降價壓力以及創(chuàng)新壓力。在目前各國醫(yī)療系統(tǒng)面臨高額醫(yī)療費用不堪重負的大背景下，這樣的降價行為有利于提高患者對生物藥物的可及性。從更加長遠的視角來看，更能刺激制藥企業(yè)進一步進行創(chuàng)新。

生物藥物和化學(xué)藥物存在許多不同之處。生物藥物通常含有來自生物來源（如活細胞或者器官）的活性成分（如蛋白質(zhì)）。生物藥物的分子大小差異很大并且分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜。這類藥品涵蓋了分子相對較小的蛋白質(zhì)（如胰島素或者生長激素）以及分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜的凝血因子或者單克隆抗體。更為重要的是，生物藥物的制作過程復(fù)雜且先進，對制備工藝要求很高，不同批次的生物藥物之間的質(zhì)量穩(wěn)定性較低。正因為這些特征，生物類似藥和原研藥品之間存在質(zhì)量參數(shù)偏移的風(fēng)險，生物類似藥的政策不可能等同于一般的仿制藥品政策，而必須有其特殊性。

本文旨在解讀歐洲五個國家，即英國、德國、法國、意大利和西班牙，對生物類似藥的上市許可政策以及市場準入和定價政策，希望對國內(nèi)的相關(guān)政策制定有所啟發(fā)。

2 歐洲生物類似藥的上市許可政策

歐洲大多數(shù)藥品的上市評審和許可都是通過集中程序，也就是通過歐洲藥品管理局完成。生物類似藥一旦通過歐洲藥品管理局的評審，就可以在任何一個歐盟國家上市銷售。近10年來，歐洲藥品管理局對生物類似藥的評價標準不斷健全，被其他多個國家地區(qū)的相應(yīng)機構(gòu)效仿。歐洲藥品管理局對生物類似藥的評價要求體現(xiàn)在兩種類型的文件中：第一種是通用性指南，重點針對質(zhì)量控制；第二種是針對某一類生物藥物的指南（如含有低分子量肝素的指南、重組人胰島素和胰島素類似物的指南以及單克隆抗體的指南）。

歐洲藥品管理局要求生物類似藥的生產(chǎn)廠家通過全面的一致性試驗證明生物類似藥和原研藥品的“相似性”?！跋嗨菩浴笔窃u價的基本概念和一切相關(guān)政策法規(guī)的基礎(chǔ)。生物類似藥的研發(fā)重點也應(yīng)該是證明其與原研藥品的相似性，包括分子結(jié)構(gòu)、生物活性和有效性的相似性，以及安全性和免疫原性的相似性。歐洲藥品管理局最終的利益/風(fēng)險平衡也基于這些相似性證據(jù)。具體來說，廠家需要證明以下兩點：第一，被評價的生物類似藥和原研藥品成分高度類似，同時歐洲藥品管理局接受正常范圍內(nèi)的質(zhì)量偏差；第二，在安全性、有效性和質(zhì)量方面，被評價的生物類似藥和原研藥品之間不存在具有臨床意義的差別。

這些要求可以通過單臂臨床試驗、非臨床對比研究、臨床對比研究（安全性、有效性、藥效學(xué)/藥代動力學(xué)以及免疫原性）和風(fēng)險管理計劃來達到。在生物類似藥的研發(fā)上，原則上可以省略和原研藥品類似的臨床試驗。如果原研藥品有多個臨床適應(yīng)證，一旦生物類似藥針對其中一個適應(yīng)證的評審獲批，其安全性和有效性可以被認為也適用于其他適應(yīng)證。

3 歐洲五國生物類似藥的定價和市場準入政策

由于歐洲國家全民醫(yī)療保險制度較為完善，藥品在歐洲藥品管理局獲批只是市場準入的第一步，能否成功進入國家醫(yī)療保險藥品目錄是市場準入成功的關(guān)鍵。和其他藥品一樣，生物類似藥的定價、市場準入、衛(wèi)生技術(shù)評估（HTA）支持政策的制定，以及藥品是否進入醫(yī)療保險藥品目錄的決定權(quán)在各個歐盟成員國。

由于生物類似藥的上市價格一般低于原研藥品，歐洲國家的付費方（衛(wèi)生部、醫(yī)療保障局或商業(yè)保險公司）對生物類似藥總體持鼓勵態(tài)度。生物類似藥在市場準入的政策方面有一個關(guān)鍵的概念是“可替代”?！翱商娲边@一概念存在兩個層次：第一層是在醫(yī)生處方層面的替代，指醫(yī)生處方使用商品名，藥劑師只能根據(jù)商品名發(fā)藥，醫(yī)生決定是否使用生物類似藥來“替代”原研藥品并反映在處方上；第二個層面是徹底的可替代（自動替代），醫(yī)生處方使用化學(xué)名，藥劑師可以不需要醫(yī)生知情而決定用生物類似藥替代原研藥品[3]。目前第一個層面的“可替代”概念在少數(shù)國家有明確政策以及執(zhí)行方案（如法國和德國），而第二個層面的“可替代”概念僅停留在討論或者政策指導(dǎo)層面，尚未在任何一個歐洲國家有相關(guān)的執(zhí)行方案。

除了替代政策之外，對生物類似藥影響重大的政策還包括對此類藥品的定價和市場準入/HTA政策，如有無針對生物類似藥的強制降價（相對于原研藥品來說），有無積極鼓勵針對醫(yī)生的生物類似藥教育，對醫(yī)生處方有無偏向生物類似藥的財政激勵政策或者針對原研藥品的財政控制政策，對生物類似藥是否需要嚴格的藥物經(jīng)濟學(xué)評估等等。

歐洲五個典型國家（英國、法國、德國、意大利和西班牙）針對生物類似藥的主要政策詳述在表1中。本文將聚焦這幾方面對歐洲五個典型國家的生物類似藥市場準入政策進行詳細闡述。

3.1 英國與其他藥品一樣，生物類似藥在英國被允許由廠商自由定價。英國政府對生物類似藥持積極扶持推廣的態(tài)度。英國國家健康與照料卓越研究院（National Institute for Health and Care Excellence,NICE）和英格蘭國家醫(yī)療服務(wù)系統(tǒng)（National Health Service, NHS）都認識到生物類似藥在藥品使用中的重要性。尤其是在首次使用生物藥物的患者中生物類似藥得到大力鼓勵。NHS認為，在已經(jīng)使用了原研藥品的患者中，從原研藥品到生物類似藥的轉(zhuǎn)換需要相對謹慎。由于獲得歐洲藥品管理局批準的生物類似藥已經(jīng)證明了與其原研藥品的高度相似性，藥品轉(zhuǎn)換的原因應(yīng)該主要是價格成本考慮而非臨床醫(yī)療原因。目前NHS不提倡強制轉(zhuǎn)換，而是強調(diào)提供藥品轉(zhuǎn)換的原因，并且尊重和解決患者與醫(yī)生關(guān)于藥品轉(zhuǎn)換的疑慮。

2017年NHS發(fā)布的一個指南中明確提出近期目標，即 80%使用生物藥物的患者在生物類似藥上市一年之內(nèi)應(yīng)該使用“最具性價比的生物藥物”，從而實現(xiàn)到2020/2021年每年節(jié)約200萬英鎊至300萬英鎊的目標[4]。雖然生物類似藥在政策層面上得到大力支持，NHS在執(zhí)行層面上并沒有制定直接的激勵機制，也沒有建立一個統(tǒng)一的從原研藥品到生物類似藥的藥品轉(zhuǎn)換體系。NHS將這個權(quán)利下放到幾百個醫(yī)療服務(wù)委員會（醫(yī)療服務(wù)的購買方），鼓勵醫(yī)療服務(wù)委員會使用合適的財務(wù)激勵建立這樣的藥品轉(zhuǎn)換體系。由于缺乏全國性的系統(tǒng)以及缺乏統(tǒng)一的激勵機制，藥品轉(zhuǎn)換體系的建立在英國各地有不同的經(jīng)驗。成功的例子包括中約克醫(yī)院（The Mid-Yorkshire Hospital），該院建立了一個以醫(yī)院藥房為核心運行管理的藥品轉(zhuǎn)換體系，同時該院的藥品信息熱線被用來支持患者教育以及解決患者疑慮。在這個體系的支持下，該院 85%的患者從使用 infliximab和etanercept的原研藥品轉(zhuǎn)換為了其生物類似藥。南安普頓大學(xué)醫(yī)院的方法完全不同但也同樣成功，這所醫(yī)院雇傭了一名全職?？谱o士負責(zé)infliximab及其生物類似藥的轉(zhuǎn)換體系。這名護士負責(zé)改善患者體驗，解決患者疑慮，并且收集匯報生物類似藥與原研藥品的臨床療效和安全性。根據(jù)南安普頓大學(xué)醫(yī)院（Unviersity Hospital Southampton）的報道，該院從原研藥品到生物類似藥轉(zhuǎn)換所節(jié)約的醫(yī)療成本遠高于支出[4]。

表1 歐洲五國生物類似藥市場準入政策概況

3.2 法國在法國，生物類似藥的價格取決于廠商和法國醫(yī)療用品經(jīng)濟委員會（CEPS）的談判結(jié)果，其談判的依據(jù)是該藥品的額外臨床價值（ASMR，生物類似藥默認定為 V級-無額外臨床價值）、該藥品在其他歐洲國家的價格以及銷量預(yù)計。根據(jù)以往談判經(jīng)驗，生物類似藥的價格比其原研藥品低 10%～20%。

和英國類似，2018年初法國政府在其 2018—2022年健康策略中制定了相應(yīng)的目標，即到2022年生物類似藥的市場份額需要達到80%。在有生物類似藥可選擇時，80%的患者應(yīng)該使用較為經(jīng)濟的生物類似藥而非原研藥品。這個目標比法國政府在2017年提出的目標高了10%[5]。

在歐洲五國中，法國政府對生物類似藥的支持被提升到立法層面。2017年，法國社會保障財政法案在有關(guān)社會保障預(yù)算的章節(jié)中明確指出了生物類似藥對原研藥品的替代條件[6]。生物類似藥適用于符合以下條件的患者：①首次使用該生物藥物的患者（醫(yī)生處方必須注明患者是否是首次使用該生物藥物）；②對于正在接受生物類似藥治療的患者，后續(xù)治療也應(yīng)該使用同一種生物類似藥以保證治療的連續(xù)性；③對于已經(jīng)使用了原研藥品的患者，醫(yī)生處方上沒有明確注明禁止藥劑師使用生物類似藥替代原研藥品。如果藥劑師使用生物類似藥替代原研藥品，藥劑師必須對藥品的商品名有書面記錄并且通知開具處方的醫(yī)生。在2017年的下半年，法國國家藥品健康安全局（ANSM）進一步放松了對生物類似藥替代原研藥品的限制，即雖然原則上不提倡患者在一個療程中從原研藥品轉(zhuǎn)換為生物類似藥，但是在患者知情同意并且治療效果被密切監(jiān)控的情況下這個轉(zhuǎn)換也被允許[6]。

遺憾的是，雖然生物類似藥對原研藥品的替代法案已經(jīng)通過，實施法則卻遲遲未能提交給議會。另外，除2016年推出的一個鼓勵門診醫(yī)生使用至少20%甘精胰島素生物類似藥的政策之外，法國的醫(yī)生并沒有受到針對生物類似藥的激勵或者針對原研藥品限制的政策。因此，實際操作中并沒有太多替代的例子。

3.3 德國德國是歐洲各國中生物類似藥市場占有率最高的國家[7]。對于生物類似藥的鼓勵政策，德國政府將重點放在對需求方的激勵和限制上。

生物類似藥在德國被歸入其原研藥品的同類藥物組，價格不能超過同類藥物組中的最低價。對于門診藥品來說，各個疾病基金（醫(yī)療保險組織）在實際購買藥品時的支付價格一般通過招標采購來決定；對于醫(yī)院使用的藥品來說，廠家需要和各個醫(yī)院談判支付價格。

德國對于生物類似藥的政策相對簡單直接。政策的重點不在生物類似藥和原研藥品之間的替代上，相反，除了生物同質(zhì)藥（同一個廠商，同一個生產(chǎn)流程生產(chǎn)的不同商品名的相同生物藥物）之外藥房層面的藥品轉(zhuǎn)換是不允許的。

德國有一整套以醫(yī)生為中心的生物類似藥使用激勵措施，主要體現(xiàn)在兩個方面。第一，對醫(yī)生的教育。由于生物類似藥的特殊性質(zhì)，僅僅由廠家進行宣傳推廣從力度和公信度來說都遠遠不夠。醫(yī)生需要理解生物類似藥獲得歐洲藥品管理局的上市許可意味著什么，同時也需要了解生物類似藥和原研藥品之間在臨床效果、不良反應(yīng)以及長期安全性方面的潛在差異。這種知識普及的活動需要公信力很高的專業(yè)機構(gòu)來進行。在德國，主要由疾病基金和醫(yī)師協(xié)會在普及生物類似藥的知識方面定期組織論壇和培訓(xùn)；同時，醫(yī)師協(xié)會鼓勵并推動把生物類似藥的使用寫入臨床治療指南。第二，醫(yī)生和疾病基金受到國家或者地區(qū)規(guī)定的處方份額限制和總額藥品預(yù)算的限制。處方份額限制有一個著名的例子是在2013年，德國規(guī)定門診血透中心使用促紅細胞生成素生物類似藥的比例不能低于18%～60%（各個地區(qū)的規(guī)定有所不同）[7]。同法國和英國對生物類似藥占比的政策目標不同，德國的處方份額限制落實于每一位專科醫(yī)生，并且與醫(yī)生的收入掛鉤。同時，德國的?？漆t(yī)生每年有總額藥品預(yù)算的額度，也對醫(yī)生使用較為便宜的生物類似藥形成了一定的激勵作用。

3.4 意大利和西班牙意大利和西班牙的付費方非常重視藥品對國家和地區(qū)的衛(wèi)生預(yù)算影響。這兩個國家針對生物類似藥的政策比較相似，重點放在對供應(yīng)方，也就是廠商的價格控制和干預(yù)上。生物類似藥的價格不能高于其對應(yīng)的原研藥品，價格參考歐洲其他一些國家，最終由談判決定。雖然沒有嚴格法規(guī)規(guī)定其相對于原研藥品的降價幅度，西班牙的生物類似藥普遍比相應(yīng)的原研藥品價格低25%～30%；而這個降幅在意大利大約是20%（15%～22%）[8]。

意大利和西班牙都沒有針對生物類似藥替代性的政策法規(guī)，總的來說不提倡在已經(jīng)使用原研藥品的患者中實行向生物類似藥的轉(zhuǎn)換。生物類似藥使用的決定權(quán)完全在于醫(yī)生[8]。

雖然沒有全國統(tǒng)一的政策或者實施方案，意大利和西班牙的一些地區(qū)衛(wèi)生局開展了鼓勵使用生物類似藥的試點項目。在意大利，一些地區(qū)衛(wèi)生局對廣泛使用生物類似藥的醫(yī)院有財政獎勵政策，例如因為使用生物類似藥而節(jié)的藥品經(jīng)費的 50%可以被順延到第二年使用。在西班牙的某些地區(qū)，如果醫(yī)生處方的生物類似藥所占的比例達到目標，醫(yī)生會得到不同形式的獎金，比如教育經(jīng)費等。

4 生物類似藥評審中藥物經(jīng)濟學(xué)的角色

生物類似藥是否應(yīng)該或者需要通過藥物經(jīng)濟學(xué)評價，需要考慮三方面的因素：

首先，與其原研藥品評價時提交的臨床療效證據(jù)相比，生物類似藥的臨床療效有否不同？如果生物類似藥與其原研藥品的臨床療效高度相似，并且與其原研藥品的治療患者群體沒有差異，那么不需要再進行藥物經(jīng)濟學(xué)評價。

其次，其原研藥品是否經(jīng)過藥物經(jīng)濟學(xué)評價？如果原研藥品沒有經(jīng)過藥物經(jīng)濟學(xué)評價，或者評價的結(jié)果是部分推薦（比如只針對一些特殊患者群體），生物類似藥需要通過藥物經(jīng)濟學(xué)評價才能在其適應(yīng)證的所有患者中被推薦。

第三，其原研藥品是否是目前的標準治療方法？在藥物經(jīng)濟學(xué)評價中，對比療法必須是評審國家或地區(qū)的標準治療。如果原研藥品不是標準治療，多產(chǎn)品醫(yī)療技術(shù)評估（包括原研藥品和生物類似藥）的方法更加適用。比如，NICE在2010年對七種生長激素（Genotropin, Pfizer; Humatrope, Lilly; Norditropin,Novo Nordisk; NutropinAq, Ipsen; Omnitrope, Sandoz;Saizen, Merck Serono; Zomacton, Ferring）進行統(tǒng)一評估，最終根據(jù)未被滿足的臨床需求，這七種生長激素的臨床療效和安全性，以及藥物經(jīng)濟學(xué)評估的結(jié)果同時對七種藥物進行了推薦[9]。

5 討論及對中國政策的啟示

在當(dāng)今各國付費方受到來自醫(yī)療體系的嚴重財政壓力的大環(huán)境下，生物類似藥的出現(xiàn)提供了緩解這一挑戰(zhàn)的巨大可能性。正因為如此，歐洲各國政府紛紛大力鼓勵對生物類似藥的使用，然而各國生物類似藥的市場占有率和滲透力度有很大不同。在歐洲五國中德國生物類似藥的廣泛使用受到各國的關(guān)注。

生物類似藥改變市場格局的實質(zhì)是在原研藥品專利過期后迅速打破其所擁有的市場壟斷權(quán)。市場機制，或者說競爭機制，正是導(dǎo)致價格下降、可及性提高的根本原因。然而，生物類似藥的使用存在醫(yī)療系統(tǒng)中普遍存在的信息不確定（information uncertainty）問題，具體表現(xiàn)是醫(yī)生以及患者對生物類似藥的實際臨床療效以及安全性沒有完全的了解。由于生物類似藥的市場許可是建立在“高度類似”的基礎(chǔ)上，這個信息不確定的問題在生物類似藥被廣泛應(yīng)用之前很難得到解決。在信息不確定的情況下，市場機制往往失靈，對生物類似藥的市場滲透及其對原研藥品廠家壟斷地位的挑戰(zhàn)造成阻礙。

在歐洲五個大國，基本存在以下三大類政策手段：

①價格控制：法國、意大利、西班牙對生物類似藥相對其原研藥品的價格折扣進行相對強制的政策干預(yù)或者基于付費方歷史做法的經(jīng)驗干預(yù)。德國和英國對生物類似藥沒有價格控制。從某種程度來說，價格控制是由政府干預(yù)來糾正市場失靈。

②需方教育：政府、付費方以及醫(yī)生協(xié)會大力推動對需方（醫(yī)生、患者）的教育培訓(xùn)（如德國和英國）。這類政策的實施從根本上糾正了信息不確定，從而有利于建立起一個有效的市場機制。

③需方財政激勵：付費方對醫(yī)生或者醫(yī)院實行財政激勵，鼓勵其廣泛使用價格較為低廉的生物類似藥。醫(yī)生的最終使命是給予患者最合適的治療，如果關(guān)于生物類似藥的信息不確定問題沒有得到解決，即便受到財政激勵，醫(yī)生在對生物類似藥的使用上依然會存在疑慮。如果醫(yī)生得到的信息足夠多，并且信息來源的渠道足夠具有公信力，財政激勵可以被視為錦上添花，可以更進一步地推廣生物類似藥的使用。

從實際效果來看，盡管沒有價格控制，由于德國政府大力推廣對醫(yī)生的培訓(xùn)并且給予醫(yī)生財政激勵，德國生物類似藥相對于其原研生物藥物的降價幅度高達27%～55%，生物類似藥在德國的市場占有率也在歐洲國家獨占鰲頭[2]。相反，在政策偏重于價格控制的意大利和西班牙，生物類似藥的降價幅度并沒有期待中高（13%～24%）[2]。

目前國內(nèi)對生物類似藥的討論尚且不多。生物類似藥往往與一般的化學(xué)仿制藥品被混為一談。值得注意的是，由于生物類似藥相對高昂的研發(fā)和生產(chǎn)成本，生物類似藥上市后的價格不可能與一般的化學(xué)仿制藥品一樣低廉。生物類似藥能否實際解決患者對生物藥物的可及，以及醫(yī)療費用對付費方的壓力，在很大程度上取決于針對生物類似藥的政策能否切中導(dǎo)致市場機制失靈的要害。歐洲五個國家的經(jīng)驗值得政策制定者借鑒學(xué)習(xí)。