胡善聯(lián)

中國本土企業(yè)生產(chǎn)的藥品中約97%是仿制藥品[1]。有人說“中國是仿制藥品的大國，但不是仿制藥品的強國”，為什么呢?筆者認(rèn)為，關(guān)鍵是中國仿制藥品的質(zhì)量問題沒有達到原研藥品質(zhì)量的國際水平；其次是中國仿制藥品的政策執(zhí)行中存在問題：包括從研發(fā)、生產(chǎn)工藝、原料、活性成分、輔料、制劑、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、供應(yīng)鏈管理、審批許可、招標(biāo)銷售、定價、合理使用、醫(yī)療保險報銷等一系列、全鏈環(huán)節(jié)的治理問題。

1 從仿制藥品的質(zhì)量問題談起

仿制藥品在中國占有很大的市場份額。早在2013年，根據(jù)Pharma預(yù)測，中國藥品市場份額到2020年中成藥品將占11%，專利藥品占11%，過專利期的原研藥品占18%，而仿制藥品要占到60%。2009年新醫(yī)改啟動后，上海市醫(yī)藥情報研究所曾分析了2009—2011年來自長江流域地區(qū)31家三級醫(yī)院、75家二級醫(yī)院和13家社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心的數(shù)據(jù)，顯示2011年仿制藥品的年增長率達到12.6%，遠遠高于創(chuàng)新藥品的8.2%和原研藥品3.4%的年增長率?？梢?，仿制藥品在中國的地位十分重要[2]。

根據(jù)中國醫(yī)療保險研究會公布的《2017年全國基本醫(yī)療保險參?；颊咚幤丰t(yī)用器材診療項目利用情況調(diào)查報告》[3]，2016年醫(yī)療保險患者住院使用藥品費用總計為3636億元，其中西藥費用占77.4%，中成藥費用占 15.4%，中草藥費用占 2.3%，其它未歸類藥品占4.9%。雖然報告中并沒有單獨列出仿制藥品的費用，若保守的按前述60%比例計算，2016年全國仿制藥品的使用估計為2182億元。

我國在2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》實施前，已經(jīng)頒發(fā)了188 200個批準(zhǔn)文號，約有11萬個臨床常用化學(xué)仿制藥品。由于早年我國的仿制藥品生產(chǎn)只是在生產(chǎn)工藝上的仿制，而沒有提高到對質(zhì)量一致性的要求，有些制藥企業(yè)沒有嚴(yán)格執(zhí)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）生產(chǎn)的要求，再加上原材料和生產(chǎn)過程沒有嚴(yán)格的控制，從而導(dǎo)致不同企業(yè)生產(chǎn)的同一仿制藥品質(zhì)量參差不齊。

國內(nèi)已有不少文獻報道，如頭孢克洛膠囊[4]、氯雷他定[5]、氟康唑膠囊[6]、替米沙坦[7]、辛伐他汀[8]、鹽酸二甲雙胍[9]等的國內(nèi)仿制藥品與國外專利藥品的質(zhì)量之間存在較大的差異，不同溶解質(zhì)中的溶出度曲線證明與原研藥品參比制劑之間均有明顯的差異。部分仿制藥品的質(zhì)量已造成對患者安全性的威脅。

2 仿制藥品的價值

眾所周知，仿制藥品是指與專利藥品在劑量、安全性、效力、質(zhì)量、作用、適應(yīng)證相同的一種仿制品。由于仿制藥品已過了專利藥品的專利保護期，因此，其價格遠遠低于專利的原研藥品。仿制藥品的價值是價格低廉，可及性高，具有醫(yī)療保險覆蓋，能充分體現(xiàn)藥品使用的公平性，為廣大人民群眾疾病治療發(fā)揮了很大的作用。如美國仿制藥品的價格只有原研藥品的10%，英國為25%，法國為40%[2]。

仿制藥品已被優(yōu)先列入國家的基本藥物。2002年世界衛(wèi)生組織（WHO）曾修正了基本藥物的概念。它是指“優(yōu)先重點滿足人群衛(wèi)生保健的需要，遴選的過程是基于公共衛(wèi)生的相關(guān)性、療效和安全性以及比較成本效果”?；舅幬镌谌魏涡l(wèi)生體系，任何時候均有足夠的數(shù)量供應(yīng)和適宜的劑型、保證質(zhì)量和足夠的信息，其價格是個人和社區(qū)能夠承受得起的藥品[10]。仿制藥品的價值首先在于它的公平性，因為它是一類療效確切、價格合理、也是人人可以獲得和享有的基本藥物。國家需要基本藥物的貯備，防止短缺。

3 仿制藥品的療效和質(zhì)量一致性評價

2013年，國家食品藥品監(jiān)督管理總局決定為提高中國仿制藥品的質(zhì)量，提升制藥行業(yè)的整體水平，要求對2007年以前批準(zhǔn)的仿制藥品分期分批地進行質(zhì)量一致性評價[3]（Quality Consistency Evaluation in Generics），作為《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》的重要任務(wù)。這項政策是持續(xù)提高藥品質(zhì)量的有效手段，對提升制藥行業(yè)整體質(zhì)量水平，促進生產(chǎn)結(jié)構(gòu)調(diào)整，提升我國仿制藥品生產(chǎn)企業(yè)的競爭力、保障公眾用藥安全以及降低醫(yī)療費用具有重要意義。鼓勵藥品生產(chǎn)企業(yè)主動開展質(zhì)量一致性評價研究。

按照WHO的要求，仿制藥品與創(chuàng)新的原研藥品之間的等效性可以分成三類：首先是藥物等效性（Pharmaceutical equivalence, PE），主要是INN和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性檢驗，如化學(xué)藥物的溶出度試驗；其次是生物等效性（Bioequivalence, BE），主要通過藥代動力學(xué)、藥物動力學(xué)試驗、臨床比較研究、體外試驗等證明；最后要求是治療等效性（Therapeutical equivalence, TE），主要通過Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗以及上市后Ⅳ期的真實世界市場調(diào)查獲得。但對仿制藥品的TE試驗是比較困難的，特別是要進行與專利藥品或原研藥品的頭對頭比較。早期的質(zhì)量一致性評價只規(guī)定化學(xué)藥物的溶出度試驗，后來才要求同時需要開展BE試驗。生物利用度和BE研究是證實兩個制劑TE最合適的辦法，但需要花費比較大的研究資金[11]。

按照原國家食品藥品監(jiān)督管理總局提出的要求，應(yīng)在2018年底前完成289個目錄仿制藥品的一致性評價工作。這是一項十分艱巨的任務(wù)。截止到2018年10月底的報道，藥品審評中心（CDE）共承辦一致性評價受理號 491個，涉及 186家企業(yè)的184個品種，289目錄藥品啟動率為23.88%。目前已通過一致性評價受理號達75個（41個品種），其中289目錄藥品有19個品種已通過一致性評價，完成率僅6.57%。且只有3個品種通過企業(yè)數(shù)量達到3家，分別為苯磺酸氨氯地平片和頭孢呋辛酯片和蒙脫石散；1個品種有 2家通過，為卡托普利片；還有15個品種僅1家通過。為進一步落實國務(wù)院辦公廳《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號）的精神[11]，不僅需要對原有289個目錄仿制藥品繼續(xù)完成療效和質(zhì)量一致性檢驗，而且對未來的其他仿制藥品也要前瞻性地做好一致性評價工作。

從各地藥品招標(biāo)采購工作來看，凡是通過質(zhì)量一致性檢驗的仿制藥品就能優(yōu)先列入，將與原研藥品屬于同一層次。反之，沒有通過一致性檢驗的仿制藥品將會被市場淘汰。這對進一步提高我國生產(chǎn)仿制藥品的質(zhì)量將起到極大的引導(dǎo)作用。

4 基本藥物政策對仿制藥品發(fā)展的影響

基本藥物政策是支持仿制藥品發(fā)展的重要政策。將遵循質(zhì)量優(yōu)先、價格合理的原則、落實招采合一、量價掛鉤、雙信封等制度。

基本藥物目錄的動態(tài)管理也給仿制藥品的發(fā)展提供了寬闊的市場基礎(chǔ)。

制定基本藥物政策是國家的責(zé)任。中國的國家基本藥物目錄是適應(yīng)基本醫(yī)療衛(wèi)生需求、劑型適宜、價格合理、能夠保障供應(yīng)、公眾可公平獲得的藥品。其中，仿制藥品發(fā)揮了重要的作用。此外，國家基本藥物目錄也是各級醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)配備使用藥品的依據(jù)。中國基本藥物遴選的標(biāo)準(zhǔn)是：①防治必需；②安全有效；③價格合理；④使用方便；⑤中西藥并重；⑥基本保障，臨床首選。

基本藥物政策在我國衛(wèi)生改革中起到了重要的作用：其正面效應(yīng)是推動了藥品實行零差率銷售和公立醫(yī)療機構(gòu)的綜合改革試點；但由于起始政策規(guī)定基層醫(yī)療機構(gòu)只能配備使用基本藥物政策，其負(fù)面效應(yīng)是弱化了基層醫(yī)療機構(gòu)的服務(wù)功能，影響了分級診療的推行。

我國從1982年開始建立基本藥物制度和制定了基本藥物目錄（表1），每3～5年修訂一次。

表1 歷年來中國基本藥物目錄的藥品數(shù)量變化

2009年我國新一輪醫(yī)療衛(wèi)生體制改革啟動后，國家基本藥物目錄呈現(xiàn)兩個特點：一是基本藥物的數(shù)量比原來有了很大的下降；二是西藥的數(shù)量占了主要的地位，中西藥的比例在6∶4左右。鑒于2009年版的基本藥物只有307種，而且政策規(guī)定基層醫(yī)療機構(gòu)只能配備和使用基本藥物。為滿足臨床需求，因此各省市紛紛增補基本藥物數(shù)量，致使國家的基本藥物目錄缺乏權(quán)威性。2012年版基本藥物目錄的數(shù)量增加到520種，比2009年版擴大了69%。2018年版的基本藥物目錄在2012年版目錄基礎(chǔ)上又增加到685個品種，規(guī)范了1110余個劑型、1810余個規(guī)格。使之能夠更好地推動各級各類醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)全面配備、優(yōu)先使用基本藥物。優(yōu)化藥品結(jié)構(gòu)，突出常見病、慢性病以及負(fù)擔(dān)重、危害大的疾病和公共衛(wèi)生等方面的基本用藥需求，注重兒童等特殊人群用藥，滿足人民群眾疾病防治的基本用藥需求。如增加了腫瘤用藥12種、臨床急需兒童用藥22種等。但這次目錄調(diào)整新增的藥品中，有11個藥品為非醫(yī)療保險報銷藥品，甚至有的是獨家產(chǎn)品。回顧2012年基本藥物目錄中獨家品種已較多，由2009版26個增加到2012版的62個（其中西藥4個，中藥58個），另外還有67種獨家劑型。獨家品種定價的主動權(quán)掌握在企業(yè)的手中，由于政策的優(yōu)勢，因此價格居高不下。如何讓《國家基本藥物目錄》和《基本醫(yī)療保險藥品目錄》發(fā)生聯(lián)動也是改革的一個問題。

《關(guān)于鞏固完善基本藥物制度和基層運行新機制的意見》中提到，對獨家品種實行全國統(tǒng)一定價，或探索以省為單位，根據(jù)采購數(shù)量、區(qū)域配送條件等因素，直接與生產(chǎn)企業(yè)議定采購數(shù)量和采購價格[12]。

基本藥物具有“防治必需、保障供應(yīng)、優(yōu)先使用”方面的屬性。2018年9月，國務(wù)院辦公廳《關(guān)于完善國家基本藥物制度的意見》（以下簡稱“《意見》”）還考慮到公共衛(wèi)生必需問題，包括免疫規(guī)劃疫苗、抗艾滋病和結(jié)核病等藥品；二是基本藥物需采取多種方式保障有效供給，確保不斷供，政府通過定點、儲備等方式保障生產(chǎn)供應(yīng)，通過財政專項經(jīng)費或納入醫(yī)療保險基金予以高水平保障，提高患者對基本藥物的可負(fù)擔(dān)性；三是基本藥物大量是仿制藥品，將遵循質(zhì)量優(yōu)先、價格合理的原則，臨床首選、優(yōu)先使用的一線藥品，落實招采合一、量價掛鉤等制度[13]。

在基本藥物和基本醫(yī)療保險聯(lián)動方面，《意見》提出，一是完善醫(yī)療保險支付政策，醫(yī)保部門按程序?qū)⒎蠗l件的基本藥物目錄內(nèi)的治療性藥品優(yōu)先納入醫(yī)療保險目錄范圍或調(diào)整甲乙分類；二是完善采購配送機制，醫(yī)保經(jīng)辦機構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照協(xié)議約定及時向醫(yī)療機構(gòu)撥付醫(yī)療保險資金，醫(yī)療機構(gòu)嚴(yán)格按照合同約定及時結(jié)算貨款；三是深化醫(yī)療保險支付方式改革，建立健全醫(yī)保經(jīng)辦機構(gòu)與醫(yī)療機構(gòu)間“結(jié)余留用、合理超支分擔(dān)”的激勵和風(fēng)險分擔(dān)機制。通過制定藥品醫(yī)療保險支付標(biāo)準(zhǔn)等方式，引導(dǎo)醫(yī)療機構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員合理診療、合理用藥。

基本藥物目錄將不斷優(yōu)化仿制藥品的品種、類別與結(jié)構(gòu)比例，實行動態(tài)調(diào)整和管理機制。以藥品臨床價值為導(dǎo)向，注重循證醫(yī)學(xué)、藥物經(jīng)濟學(xué)和真實世界研究，大力推動開展藥品使用監(jiān)測和綜合評價，堅持調(diào)入調(diào)出并重，持續(xù)完善目錄品種結(jié)構(gòu)和數(shù)量。中國屬于中等收入的國家，目前 685種基本藥物包括了中成藥，若以西藥 417種來看，還是屬于中等收入國家基本藥物數(shù)量的中位數(shù)水平。目錄中的化學(xué)藥品和生物制品數(shù)量與 WHO示范目錄推薦的基本藥物數(shù)量相近，與目前基層實際使用數(shù)量也相銜接。見表2。

5 批量集中采購對仿制藥品生產(chǎn)的影響

2018年11月提出了《國家組織藥品集中采購試點方案》文件[14]，這對進一步提高仿制藥品的質(zhì)量，制定合理的價格又將產(chǎn)生深遠的影響。目前提出在4個直轄市和7個省會級城市共計11個城市對31種產(chǎn)品實行國家集中采購試點，如常用的阿托伐他汀、氯吡格雷、氨氯地平等。盡管這些品種只占11個城市藥品市場的25%，或占全國藥品市場的2%，但足以起到示范和推動的效應(yīng)。首先，這31個品種都已通過仿制藥品質(zhì)量和療效一致性評價目錄，在質(zhì)量上可與原研藥品同比。其次，由于拿出 70%的市場份額來組織聯(lián)合采購，因此，采購量之大足以換取優(yōu)惠的價格。國家統(tǒng)一采購后醫(yī)療機構(gòu)必須優(yōu)先使用采購中選的產(chǎn)品，并由政府先行墊付部分資金，確保了醫(yī)療機構(gòu)及時還款的能力。通過市場競爭，從多家企業(yè)中選擇價格合理的中標(biāo)企業(yè)，形成仿制藥品的降價趨勢。

這項政策可以產(chǎn)生多重效應(yīng)，一是促進仿制藥品的質(zhì)量提高；二是藥品降價后減輕了患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)和醫(yī)療保險基金的壓力，為創(chuàng)新藥品的使用提供更多的醫(yī)療保險資金；三是降低銷售成本和流通費用，藥品企業(yè)將轉(zhuǎn)變現(xiàn)有的銷售模式；四是由國家醫(yī)保部門主導(dǎo)，取代省級招標(biāo)，使醫(yī)保部門真正發(fā)揮購買者的作用。但也要看到可能存在的問題，如多家通過質(zhì)量一致性試驗的藥品企業(yè)重現(xiàn)低價競爭的局面，如果只有一家競標(biāo)或“唯一中標(biāo)”，就會有壟斷現(xiàn)象產(chǎn)生，出現(xiàn)“象征性的降價”。對一些原研藥品的企業(yè)在市場和價格上會受到很大的沖擊，迫使轉(zhuǎn)向創(chuàng)新藥品的開發(fā)，并盡早進入中國市場，加快新技術(shù)的應(yīng)用，促進醫(yī)療費用的進一步快速增長。

表2 不同經(jīng)濟水平國家的基本藥物目錄中的藥品數(shù)量(品種數(shù))

6 對未來仿制藥品的政策建議

①應(yīng)轉(zhuǎn)變仿制藥品的價格管理政策。由原來的成本定價轉(zhuǎn)向以質(zhì)量和價值為基礎(chǔ)的定價。中國的藥品采購政策應(yīng)該鼓勵醫(yī)藥工業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展，改進質(zhì)量而不是以低價為首選。對通過療效和質(zhì)量一致性檢驗的、首仿的仿制藥品應(yīng)給予較高的價格。

②中國應(yīng)該仍然堅持以仿制藥品為主導(dǎo)的市場，同時兼顧創(chuàng)新藥品和原研藥品的市場平衡，通過價格談判和國家批量采購降低創(chuàng)新藥品、原研藥品和仿制藥品的價格，使人民能早日用到療效確切、價格適宜的創(chuàng)新藥品和仿制藥品，提高國民健康的水平。

③應(yīng)該找出我國藥品費用不斷上漲的原因，并有針對性地采取措施。美國最近研究發(fā)現(xiàn)，藥品費用增長的原因分析10%是由于人口規(guī)模的變化，30%是由于價格增長因素造成的，30%是由于處方量的增加，另外 30%是由于藥品更新?lián)Q代引起的。對比我國的情況，人口因素不僅由于數(shù)量的增加，而且中國已進入老齡化社會，疾病譜的轉(zhuǎn)變必然會增加藥品的利用率。此外，中國的年門診量正在快速地增長，再加上創(chuàng)新藥品通過價格談判將會不斷納入基本醫(yī)療保險藥品報銷目錄，藥品費用的增漲是客觀的規(guī)律。

④應(yīng)該控制不合理的藥品費用增長。藥品費用取決于三個因素：一是藥品的價格（P），二是藥品的用量（Q），三是藥品譜的組成（Mix）。目前對如何降低藥品的價格，已出臺了很多措施，如批量招標(biāo)采購、價格談判、價格議價、醫(yī)療機構(gòu)集團采購等，但對于如何控制輔助用藥、減少不合理的用藥、做好分級診療仍然存在不少問題，造成不必要的藥品浪費。

⑤中國應(yīng)選擇部分國家和境外地區(qū)藥品價格作為創(chuàng)新藥品和仿制藥品的參比價格，倡導(dǎo)仿制藥品的優(yōu)先使用價值。在創(chuàng)新藥品的價格談判過程中已要求制藥藥企申報不同國家的藥品價格作為國際的參考價格。如尋找適合國情的藥物經(jīng)濟學(xué) QALY閾值判斷標(biāo)準(zhǔn)，都是值得探討的。

⑥中國應(yīng)加強優(yōu)質(zhì)原料藥的生產(chǎn)，嚴(yán)格執(zhí)行GMP制度，從提高仿制藥品的質(zhì)量出發(fā)，最后走向自主創(chuàng)新藥品的轉(zhuǎn)型發(fā)展道路。