陸志峰, 馮尚勇, 顧學(xué)文, 張真穩(wěn), 朱 妍

(揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院, 1. 內(nèi)分泌科; 2. 病理科, 江蘇 揚(yáng)州, 225001;3. 如皋博愛(ài)醫(yī)院 內(nèi)分泌科, 江蘇 如皋, 226500)

近年來(lái)，甲狀腺癌(TC)的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，其中甲狀腺乳頭狀癌(PTC)是最常見(jiàn)的病理類(lèi)型[1]。20%～90%患者臨床診斷為T(mén)C時(shí)已有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，頸部中央組淋巴結(jié)是最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位(N1a), 而頸側(cè)部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有一個(gè)更高危的分級(jí)(N1b)[2]。研究[3]表明，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是TC患者無(wú)病生存的重要預(yù)測(cè)因素。本研究回顧性分析359例經(jīng)手術(shù)病理確診為T(mén)C患者的臨床資料，探討不同檢查方法對(duì)TC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院2012年8月—2015年12月經(jīng)手術(shù)病理確診的TC患者359例，其中男69例，女290例，平均年齡(46.25±12.84)歲。腫瘤的分級(jí)和分期依據(jù)2002年美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)標(biāo)準(zhǔn)。淋巴結(jié)腫大定義為頸部CT或超聲提示淋巴結(jié)直徑≥1 cm。

1.2 研究方法

采用羅氏公司的化學(xué)發(fā)光檢測(cè)試劑盒檢測(cè)血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)和甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)。采用免疫組化S-P法檢測(cè)細(xì)胞角蛋白-19(CK-19)及半乳凝集素-3(Gal-3)。應(yīng)用高分辨率彩色多普勒超聲檢查甲狀腺及頸部淋巴結(jié)，應(yīng)用GE 64排螺旋CT機(jī)進(jìn)行頸部掃描。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)分析, TSH因呈偏態(tài)分布，以中位數(shù)(四分位間距)表示其集中趨勢(shì)，經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析; 計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn); 等級(jí)變量的比較應(yīng)用秩和檢驗(yàn); 多因素分析采用Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

359例TC患者中，乳頭狀癌343例，濾泡狀癌13例，髓樣癌2例，未分化癌1例; 男69例，平均年齡(40.24±10.26)歲，女290例，平均年齡(48.09±9.13)歲; 直徑<1 cm的微小癌124例, TC合并橋本氏甲狀腺炎102例, TC合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫186例。根據(jù)手術(shù)記錄及術(shù)后的病理結(jié)果，將所有患者分為頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組278例(陰性組)和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性組81例(陽(yáng)性組)。陽(yáng)性組的男性、結(jié)節(jié)直徑、結(jié)節(jié)點(diǎn)狀鈣化率、邊緣不規(guī)則率、結(jié)節(jié)內(nèi)血供豐富及癌結(jié)節(jié)數(shù)目均顯著高于A組(P<0.05), 而2組年齡、FT3、FT4、TSH、TPOAb、TGAb和縱橫比>1的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

陽(yáng)性組的Gal-3陽(yáng)性表達(dá)水平顯著高于A組(Z=-5.023,P<0.01), CK-19陽(yáng)性表達(dá)水平也顯著高于A組(Z=-4.828,P<0.01)。見(jiàn)表2。頸部超聲對(duì)TC伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度80.20%, 特異度88.10%, 誤診率11.90%, 漏診率19.80%, 陽(yáng)性預(yù)測(cè)值66.30%, 陰性預(yù)測(cè)值93.90%, 總符合率為86.40%; 頸部CT平掃對(duì)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度93.80%, 特異度79.50%, 誤診率20.50%, 漏診率6.20%, 陽(yáng)性預(yù)測(cè)值57.10%, 陰性預(yù)測(cè)值97.80%, 總符合率為82.70%。

表1 TC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

與陰性組比較, *P<0.05, **P<0.01。

表2 Gal-3和CK19在TC的表達(dá)

以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為因變量，以單因素分析中有顯著差異的變量作為自變量，采用逐步回歸的方法，分析TC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。8個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)入回歸方程，經(jīng)多因素Logistic回歸分析后，結(jié)果顯示有6個(gè)因素與TC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生相關(guān)，其危險(xiǎn)度由大到小依次為癌結(jié)節(jié)數(shù)目、結(jié)節(jié)直徑、Gal-3陽(yáng)性、CK-19陽(yáng)性、結(jié)節(jié)內(nèi)血供豐富、男性。結(jié)節(jié)的邊緣形態(tài)及結(jié)節(jié)內(nèi)的點(diǎn)狀鈣化與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生無(wú)相關(guān)性。見(jiàn)表3。

表3 TC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

3 討 論

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響TC患者生存的重要因素[4]。本研究表明22.60%的患者在手術(shù)時(shí)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性。賀青卿等[5]發(fā)現(xiàn)PTC具有較高的淋巴轉(zhuǎn)移率(36%～58%), 因腫瘤生長(zhǎng)部位、解剖變異等導(dǎo)致PTC淋巴轉(zhuǎn)移的部位具有不確定性。Moo 等[6]研究發(fā)現(xiàn), 28%～33%的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在術(shù)前影像學(xué)和術(shù)中檢查時(shí)未被發(fā)現(xiàn)，而是在預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃后診斷。

本研究表明，男性TC患病率低于女性，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)明顯高于女性，與國(guó)內(nèi)的其他研究結(jié)論[7]一致。有研究[8]發(fā)現(xiàn)TC患者的甲狀腺癌組織中孕激素受體(ER)和雌激素受體(PR)表達(dá)水平高于良性甲狀腺疾病，且在甲狀腺癌的不同病理類(lèi)型中ER和PR陽(yáng)性表達(dá)率也不相同, PTC組織中的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于其他類(lèi)型的癌組織。2016年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)分化型甲狀腺癌(DTC)診治指南也指出，男性為T(mén)C淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素[9]。腫瘤直徑是評(píng)估TC轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)之一。近年來(lái)，隨著超聲檢查水平和細(xì)針穿刺技術(shù)的提高，越來(lái)越多的甲狀腺微小癌被發(fā)現(xiàn)[10]。本研究表明腫瘤直徑與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。有研究[11]表明TC尤其是PTC常常具有多灶傾向，而多灶癌常常具有更強(qiáng)的侵襲性，容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本研究也提示多灶癌是TC發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。

TC易發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，早期診斷有利于制定合理手術(shù)方式，頸部超聲及CT掃描是有效的檢查方法[12-13]。本研究還發(fā)現(xiàn)，頸部超聲在診斷TC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)的靈敏度低于頸部CT，但特異度高于CT。超聲可以通過(guò)改變探頭的方向、力度來(lái)辨別淋巴結(jié)的大小、硬度、活動(dòng)度及其與周?chē)M織的粘連程度，實(shí)現(xiàn)對(duì)淋巴結(jié)的動(dòng)態(tài)觀察。CT平掃只是淋巴結(jié)靜止?fàn)顟B(tài)的顯影，但頸部CT檢查對(duì)淋巴結(jié)腫大的檢出率明顯提高，但特異度較低。

CK-19是一種低分子量角化蛋白，它由KRT19 基因編碼，在上皮細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞中有表達(dá)，大多文獻(xiàn)支持CK-19在PTC中呈高表達(dá)，而在其他類(lèi)型的TC中不表達(dá)或者只是局灶性表達(dá)。有研究[14]表明CK-19高表達(dá)可以預(yù)測(cè)PTC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提示PTC患者預(yù)后不良。本研究結(jié)果顯示，伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的TC患者CK-19陽(yáng)性率顯著高于對(duì)照組。CK-19通常存在于簡(jiǎn)單和分層的上皮中，是最常用的研究甲狀腺組織的免疫化學(xué)標(biāo)記物。甲狀腺健康組織不產(chǎn)生這種蛋白質(zhì)，而在PTC腫瘤細(xì)胞中呈高表達(dá)，通過(guò)上調(diào)與腫瘤相關(guān)的細(xì)胞轉(zhuǎn)型分化，同時(shí)對(duì)腫瘤的侵襲性起促進(jìn)作用，因此認(rèn)為CK-19可以作為預(yù)測(cè)TC淋巴轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物之一。

Gal-3是β-半乳糖結(jié)合蛋白家族中的一員，分子量約為30 kD, 主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，參與了細(xì)胞生長(zhǎng)、黏附、炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)及細(xì)胞凋亡等過(guò)程。有研究[15]認(rèn)為Gal-3可能負(fù)責(zé)輔助TC癌細(xì)胞黏附在細(xì)胞外基質(zhì)、毛細(xì)血管床以及其他器官上，最終導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。有文獻(xiàn)報(bào)道Gal-3在PTC中高表達(dá)，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例中陽(yáng)性率更高。本研究結(jié)果顯示, Gal-3在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性患者中的表達(dá)水平明顯高于對(duì)照組，提示Gal-3蛋白過(guò)表達(dá)可促進(jìn)TC腫瘤細(xì)胞和細(xì)胞外的黏附性基質(zhì)產(chǎn)生，同時(shí)Gal-3通過(guò)mRNA間接調(diào)節(jié)整鏈蛋白的表面表達(dá)，提高細(xì)胞的黏附性，使腫瘤細(xì)胞更易黏附到淋巴細(xì)胞上，導(dǎo)致淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率升高。因此，可以將Gal-3作為T(mén)C淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的潛在標(biāo)志物，指導(dǎo)術(shù)前評(píng)估。

綜上所述，男性、癌結(jié)節(jié)數(shù)目、結(jié)節(jié)內(nèi)血供豐富、CK-19或Gal-3陽(yáng)性與TC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有明顯相關(guān)性，可作為T(mén)C淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，用于TC的術(shù)前評(píng)估。