劉會賢，周凌，王季春，劉敬霞

吳忠市人民醫(yī)院，寧夏 吳忠 751100

缺血性腦卒中發(fā)生發(fā)展的直接原因是動脈粥樣硬化[1]，動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)為血管內(nèi)皮功能損傷，致使膽固醇、糖蛋白及甘油三酯沉積，平滑肌增殖，粥樣斑塊脆性增加與破裂，從而導致血管痙攣，血栓形成[2]。因此，研究如何保護血管內(nèi)皮功能，改善梗死后神經(jīng)功能缺損，改善患者生活質(zhì)量具有重要的意義。既往研究發(fā)現(xiàn)，扎里奴思方可以通過擴張血管、降低血管阻力、增加腦血流量，減輕梗死后炎性反應(yīng)，促進骨髓間充質(zhì)干細胞由血管向腦內(nèi)遷徙等[3～5]多方面作用而發(fā)揮腦保護作用，而其是否對血管內(nèi)皮功能具有保護作用暫無相關(guān)報道，本研究旨在探討扎里奴思方對腦梗死患者血管內(nèi)皮功能的保護作用。

1 臨床資料

1.1 診斷標準 西醫(yī)診斷標準：參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[6]中急性腦梗死診斷標準，并經(jīng)頭顱CT或核磁共振檢查確診。中醫(yī)診斷標準：參照《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南》[7]中風的診斷標準。

1.2 納入標準 符合上述診斷標準及辨證標準者，經(jīng)頭顱CT或MRI檢查確診腦梗死；年齡40～80歲；發(fā)病4周以內(nèi)；神經(jīng)功能缺損程度美國衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分[8]≥5分；神志清楚，病情穩(wěn)定，簽署知情同意書者。

1.3 剔除標準 短暫性腦缺血發(fā)作；經(jīng)CT或核磁共振證實腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血；經(jīng)臨床檢查、檢驗發(fā)現(xiàn)由腫瘤、外傷、血液系統(tǒng)疾病等引起的腦卒中患者；同時合并有嚴重肝、腎功能損傷，造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)嚴重疾病及骨關(guān)節(jié)病的患者；精神障礙或嚴重癡呆不能積極配合的患者；既往有卒中病史同時遺留有后遺癥者。

1.4 一般資料 觀察病例為2016年1月—2017年12月就診于寧夏醫(yī)科大學附屬回醫(yī)中醫(yī)醫(yī)院及吳忠市人民醫(yī)院的急性腦梗死患者，共120例，按照隨機數(shù)字表法將所有患者分為2組各60例。藥物組男35例，女25例；平均年齡(64±8)歲。對照組男33例，女27例；平均年齡(63±7)歲。2組一般資料經(jīng)統(tǒng)計學處理，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

2 治療方法

2.1 對照組 參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[6]予以西醫(yī)基礎(chǔ)治療。超早期(＜4.5 h)溶栓治療；急性期(4.5～14天)抗血栓治療：包括阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板；他汀類藥調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊；依達拉奉清除氧自由基，根據(jù)病情酌情加用降糖藥、降壓藥。

2.2 藥物組 在對照組治療方案的基礎(chǔ)上加用扎里奴思方，處方：干祖伐(懷牛膝)24 g，膃肭臍(海狗腎)、阿夫忒蒙(菟絲子)、伯思八牙(水龍骨)、石菖蒲、兀沙吉(乳香)、木里葉(沒藥)、法忒刺撒里榮(當歸)、撒法郎(西紅花)、法里公(小茴香)、安息香各12 g，肉桂6 g，牡丹皮9 g，蘆薈5 g，上藥煎湯400 mL，分2次飯后溫服，每天1劑。中藥制備由寧夏醫(yī)科大學附屬回醫(yī)中醫(yī)醫(yī)院制劑室加工。

2組均治療12周評價療效。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標 ①神經(jīng)功能評分：分別于治療前、治療12周后應(yīng)用NIHSS對2組患者的神經(jīng)功能進行評分，評分越高，表示神經(jīng)功能缺損程度越嚴重。②頸動脈超聲檢測：頸動脈內(nèi)中膜厚度(IMT)值的檢測利用彩色超聲診斷儀進行，彩超探頭頻率為7.5～10.0 MHz，以舒張末期頸總動脈交叉處近端1 cm處后壁為檢查部位，重復(fù)測量3次取平均值作為IMT值。按照Celermajer等[9]提供的方法：患者取仰臥位，于其肘上2～15 cm處探測肱動脈，取縱切面測量其內(nèi)徑值作為D0，而后行反應(yīng)性充血試驗，將血壓計袖帶束縛于前臂，充氣加壓至280 mmHg，持續(xù)加壓5 min后放氣，于放氣后60～90 s內(nèi)檢測肱動脈內(nèi)徑D1，血管內(nèi)皮依賴性舒張功能(FMD)以相對于基礎(chǔ)內(nèi)徑的百分率來表示，即FMD=(D1-D0)/D0×100%。正常范圍為10%～20%。③血清學指標檢測：2組患者分別于治療前、治療12周后空腹抽取靜脈血，使用全自動血液生化分析儀(日立3500)檢測2組患者治療前、治療12周后血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標水平變化：放免法檢測患者血漿內(nèi)皮素(ET-1)水平、硝酸還原酶法檢測患者血清一氧化氮(NO)水平。

3.2 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)均利用SPSS17.0統(tǒng)計學軟件處理。計量資料以(±s)表示，對數(shù)據(jù)進行正態(tài)分布檢驗，符合正態(tài)分布者采用單因素方差分析，其中組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析，P＜0.05，P＜0.01均為差異具有統(tǒng)計學意義。

4 治療結(jié)果

4.1 2組治療前后NIHSS評分情況比較 見表1。與治療前比較，治療后2組NIHSS評分均降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)；與對照組治療后比較，藥物組患者NIHSS評分降低，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表1 2組治療前后NIHSS評分情況比較(±s) 分

表1 2組治療前后NIHSS評分情況比較(±s) 分

與本組治療前比較，①P＜0.01；與對照組治療后比較，②P＜0.05

組 別藥物組對照組n 6 0 6 0治療前2 2.6 8±3.0 6 2 3.0 8±4.2 5治療后9.8 4±3.8 6①②1 2.8 7±4.2 1①

4.2 2組治療前后血清NO及ET-1含量比較 見表2。與治療前比較，治療后2組NO水平均明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.01，P＜0.05)；ET-1水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01，P＜0.05)；與對照組治療后比較，藥物組NO水平較高，ET-1水平較低，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05，P＜0.01)。

4.3 2組治療前后血清IMT及FMD含量比較 見表3。與治療前比較，治療后2組IMT均明顯減低，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.01，P＜0.05)；FMD均明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.01，P＜0.05)；與對照組比較，藥物組治療后IMT明顯降低，藥物組治療后FMD顯著升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表2 2組治療前后血清NO及ET-1含量比較(±s)

表2 2組治療前后血清NO及ET-1含量比較(±s)

與本組治療前比較，①P＜0.01，②P＜0.05；與對照組治療后比較，③P＜0.01，④P＜0.05

組 別藥物組n 6 0對照組6 0時 間治療前治療后治療前治療后N O(μ m o l/L)4 3.2 1±4.5 6 6 2.2 7±3.1 8①④4 2.3 4±3.5 8 5 3.8 7±5.1 6②E T-1(μ g/L)1 2 0.2 3±1 1.2 6 8 4.1 8±9.5 6①③1 2 1.1 5±9.8 6 1 0 1.2 8±8.9 7②

表3 2組治療前后血清IMT及FMD含量比較(±s)

表3 2組治療前后血清IMT及FMD含量比較(±s)

與本組治療前比較，①P＜0.01，②P＜0.05；與對照組治療后比較，③P＜0.05

組別藥物組n 6 0對照組6 0時間治療前治療后治療前治療后I M T(m m)1.4 7±0.1 1 1.0 3±0.1 6①③1.4 6±0.0 9 1.1 8±0.2 3②F M D(%)5.4 7±1.0 2 1 0.1 8±2.5 6①③5.3 6±1.0 5 7.6 8±1.4 7②

5 討論

腦梗死具有高發(fā)病、致殘率和高復(fù)發(fā)率的特點，給患者及家屬帶來思想上和經(jīng)濟上的負擔，因此，研究預(yù)防腦梗死及其復(fù)發(fā)具有重要意義。研究認為，腦梗死發(fā)生機制是在動脈粥樣硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的局部腦組織缺血壞死，因此認為干預(yù)動脈粥樣硬化進展對預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)具有重要的意義。內(nèi)皮細胞是人體大血管壁的第一道屏障，在動脈粥樣硬化病變的發(fā)生過程中具有重要的意義，血管內(nèi)皮細胞可以分泌NO、ET-1等活性物質(zhì)，這些物質(zhì)相互作用維持血管舒縮功能。其中NO可以引起血管舒張，它發(fā)揮作用的機制主要是通過影響內(nèi)皮素的分泌、拮抗內(nèi)皮素的生物學效應(yīng)而起到維持血管張力的作用[10]；ET-1廣泛存在于血管內(nèi)皮、組織及細胞中，是強有力的血管收縮物質(zhì)，其主要作用在于維持基礎(chǔ)血管的張力與血管系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)性，其分泌增多可引起血管的收縮與損傷，是與血管損傷有關(guān)疾病的共同致病因素。因此，降低ET-1水平，升高NO水平對改善腦梗死預(yù)后具有重要的意義。

無創(chuàng)檢測外周血管擴張與收縮能力的方法主要包括檢測IMT和FMD，上述兩種方法以其準確性、簡便性及可重復(fù)性已經(jīng)得到了業(yè)界的廣泛認可。IMT增厚是早期動脈壁改變的標志性反應(yīng)，它可以作為反映全身動脈粥樣硬化程度監(jiān)測的指標[11～12]，研究發(fā)現(xiàn)，IMT與急性腦梗死發(fā)病有密切相關(guān)[13]。FMD是目前最常用和有效的檢測內(nèi)皮功能的無創(chuàng)方法，研究認為，F(xiàn)MD與腦血管危險因子密切相關(guān)[14]。因此認為降低IMT值、升高FMD值對預(yù)防與改善腦梗死預(yù)后具有重要的意義。

扎里奴思方出自《回回藥方》，原文載：“此方治口眼歪斜痰勝，弱病凈其渾身、厚濁風痰，開竅，治頻頻淋下，半身不遂，腦病頭疼用”[15]。本實驗用方由原方減去一些峻下猛藥加減后得出。方中安息香、茴香芳香開竅、避穢化濁，海狗腎、懷牛膝、菟絲子、肉桂補腎納氣、填精益髓，乳香、沒藥、當歸、西紅花活血通絡(luò)、祛瘀生新，石菖蒲、水龍骨醒神開竅、安神養(yǎng)心，牡丹皮、蘆薈清熱涼血，全方共用有芳香開竅、補腎益髓、活血化痰之功。課題組既往的研究發(fā)現(xiàn)，扎里奴思方可以通過促進腦缺血損傷后神經(jīng)功能恢復(fù)、減輕梗死后炎性反應(yīng)，促進骨髓干細胞向腦內(nèi)遷徙等機制從而發(fā)揮腦保護作用，可用于中風病各期治療[4～6]。而其是否可以通過保護血管內(nèi)皮功能而發(fā)揮腦保護作用有待進一步研究。

本研究結(jié)果顯示，扎里奴思方加減治療12周后患者神經(jīng)功能缺損NIHSS評分均明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)；扎里奴思方治療12周后患者血清ET-1降低，NO升高，IMT降低，F(xiàn)DM升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。提示扎里奴思方可以通過降低ET-1水平、升高NO水平、減小頸動脈內(nèi)膜中層厚度、降低動脈硬化的水平來發(fā)揮血管內(nèi)皮保護功能，從而改善急性腦梗死患者臨床療效，提高生活質(zhì)量，改善預(yù)后。