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詹姆斯·艾利森和本庶佑開創(chuàng)了全新免疫療法思路：釋放免疫系統(tǒng)自身能力攻擊癌細胞。

詹姆斯·艾利森（左）和本庶佑共獲2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎

兩位科學(xué)家因開創(chuàng)癌癥治療的全新方法共獲2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

美國休斯敦德克薩斯州立大學(xué)安德森癌癥中心的詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本京都大學(xué)的本庶佑（Tasuku Honjo）將分享900萬瑞典克朗的獎金。

兩人的研究展現(xiàn)了通過免疫細胞上的蛋白來操縱機體免疫系統(tǒng)殺傷癌細胞。以此方法為基礎(chǔ)的各式療法如今已為一些癌癥患者延長了數(shù)年的生命，甚至根除了部分晚期癌癥患者的病癥。無數(shù)研究者如獲至寶，開始嘗試這一方法，使免疫療法成為癌癥研究中的熱門。

一大早喜出望外

清晨五點半，艾利森被他兒子打來的電話吵醒，知道了獲諾獎的好消息。這幾天他在紐約參加一個免疫學(xué)方面的會議。到了六點半，同事們紛紛來到他的酒店房間祝賀，買來香檳要給他辦一個祝賀派對。不一會兒，艾利森便接到了諾獎委員會的正式通知。

“我到現(xiàn)在也沒完全明白過來，”艾利森在新聞發(fā)布會上說，“我是個做基礎(chǔ)研究的，能讓我的研究成果真正影響到人類是最好不過的了，這是我們每個人的夢想?！?/p>

20世紀90年代，艾利森還在加州大學(xué)伯克利分校工作，他是少數(shù)著眼于“檢查點”蛋白CTLA-4研究的科學(xué)家，CTLA-4可視為免疫細胞中T細胞的“制動器”。1997年，艾利森與同事們設(shè)計了一種可以結(jié)合CTLA-4的抗體，由此除去了T細胞活性的“制動器”，釋放了它們殺傷小鼠體內(nèi)癌細胞的能力。2010年的一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，該抗體對晚期黑色素瘤——一種皮膚癌——有顯著的療效。

1992年，獨立于艾利森進行研究的本庶發(fā)現(xiàn)了另一個T細胞蛋白——PD-1，同樣也是免疫系統(tǒng)的“制動器”，運作于不同的機制。PD-1很快成為另一個癌癥治療的目標。2012年，臨床研究證明，該蛋白可有效對抗多種不同的癌癥，包括肺癌這一人類的主要殺手?；谠摰鞍椎寞煼ㄐЧ踩?，一些轉(zhuǎn)移癌患者獲得了長期緩解，使根治疾病成為可能。

松開制動器

“艾利森和本庶的發(fā)現(xiàn)為癌癥療法添磚加瓦。該方法體現(xiàn)了一種全新的思路，不同于以往靶向癌細胞本身的療法，它以機體免疫系統(tǒng)檢查點這一‘制動器’作為目標，”諾獎新聞發(fā)布會上介紹獲獎成果的諾獎委員會成員、斯德哥爾摩卡羅琳斯卡學(xué)院免疫學(xué)家克拉斯·卡萊（Klas Krre）說，“兩位諾獎得主的重大發(fā)現(xiàn)為抗癌領(lǐng)域的研究構(gòu)建了一種新范式，具有重大意義?！?/p>

免疫助推器

幾種或能有效幫助“免疫哨兵”T細胞殺傷癌細胞的方法

檢查點阻滯藥物

“檢查點”蛋白抑制T細胞的活性，而抑制劑能夠在不同階段幫助松開T細胞的“制動器”

CTLA-4檢查點蛋白阻止了樹突狀細胞啟動T細胞對腫瘤的識別，抑制劑可以PD-1檢查點蛋白阻止T細胞殺傷癌細胞，抑制劑可以使T細胞恢復(fù)活性

近年來，臨床上以抑制CTLA-4和PD-1——又稱作“免疫檢查點療法”——為原理的藥物研究進展突飛猛進。阻滯PD-1的療法經(jīng)試驗證明在肺癌、腎癌、淋巴瘤和黑色素瘤方面有效。近期臨床試驗對黑色素瘤患者使用靶向CTLA-1和PD-1的聯(lián)合療法，其療效優(yōu)于單一的CTLA-4療法。如今，科學(xué)家通過試驗評估檢查點療法對大多數(shù)癌癥的療效，并嘗試靶向大量其他檢查點蛋白來測試它們是否也能作為目標。

并非只有艾利森和本庶為此做出了貢獻，還有一些人在檢查點抑制劑發(fā)現(xiàn)早期做出了貢獻。值得一提的有馬薩諸塞州波士頓丹娜法伯癌癥研究院的免疫學(xué)家戈登·弗里曼（Gordon Freeman），他很失望自己的貢獻未被諾獎委員會認可。弗里曼同波士頓哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院艾琳·夏普（Arlene Sharpe）和康涅狄格州紐黑文耶魯大學(xué)陳列平兩位免疫學(xué)家研究檢查點蛋白，以及一個可以結(jié)合PD-1的分子PD-L1。

藥物伊匹單抗（ipilimumab）是能夠抑制CTLA-4的抗體，2011年獲得美國食品藥品管理局（FDA）的批準，成為第一個患者可得的檢查點抑制劑藥物。但弗里曼指出，CTLA-4抑制劑經(jīng)試驗證實，僅僅對黑色素瘤有效。而FDA批準了靶向PD-1的藥物和PD-L1，可對13種不同的癌癥有效?！癙D-1和PD-L1才是對廣大患者而言真正的福音，”弗里曼說，“而我們的研究是其基石?！?/p>

但是，弗里曼也補充說CTLA-4是這方面研究的先驅(qū)，正是艾利森對這一領(lǐng)域起了決定性作用?！鞍敲庖忒煼ㄕ嬲奶岢吆蛽碜o者，”他說，“CTLA-4是第一個真正的成功?！?/p>

不二之選

法國國家生物醫(yī)學(xué)研究所免疫學(xué)家杰羅姆·加?。↗erome Galon）對諾獎委員會的決定并不驚訝?！拔艺J為艾利森和本庶兩人實至名歸，”他說，“當然會有其他人有獲獎資格，但這兩位是不二之選?！?/p>

他還補充說，本次諾獎反映了通過免疫方法抗擊癌癥已經(jīng)邁出了一大步。2012年，PD-1抑制劑被證實對肺癌有效后，這一領(lǐng)域迎來了爆發(fā)性的進展，學(xué)術(shù)界和企業(yè)競相為更多患者提供受益的機會?！?0年前，除了一些免疫學(xué)家?guī)缀鯖]有人對此感興趣，”加隆說，“如今已然天翻地覆。”

2013年，《自然》雜志采訪艾利森時，他回憶起當初這一方法并沒有引起制藥公司的興趣?！斑@很令人沮喪，”他說，“他們表示說這可能對小鼠有效，但絕不適用于人。這個方法太過新穎而不尋常了?！?/p>

艾利森在多個公司奔波，嘗試尋找項目的投資者。最后紐約百時美施貴寶公司為伊匹單抗的誕生買了單。那之后，許多制藥公司都開始了人體使用的檢查點抑制劑的研發(fā)。

加隆表示，焦點問題在于這些藥物延長患者生命的長度，不應(yīng)該只以星期或月來計算，而應(yīng)以年為單位。但只有小部分患者的病癥有了較大改善，而研究者仍在爭相通過聯(lián)合檢查點抑制劑或其他一些方法來提升受益患者人數(shù)。“對比其他一些療法，該療法確實能夠為患者帶來長期生存，”加隆說，“不幸的是，僅有一小部分患者有反應(yīng)?！?/p>

“一路走來，這一領(lǐng)域的發(fā)展是令人興奮的，”弗里曼說，“這一切都來自人們無限的創(chuàng)造力和精力。許多癌癥患者的狀況正越來越好，令人欣慰。”

2015年，艾利森因在癌癥免疫療法上的工作獲得了極具聲望的拉斯克獎。2016年，本庶獲得京都獎基礎(chǔ)科學(xué)獎，一項由稻盛基金會頒發(fā)的國際性獎項。

資料來源 Nature