郝曉娟，杜娟麗Δ， 吳 潔

1.西安市第五醫(yī)院風(fēng)濕科三病區(qū)(西安 710082)，2.西安市第一醫(yī)院(西安710002)

主題詞 干燥綜合征/診斷 干燥綜合征/治療 干眼病

干燥綜合征(Sjogren's syndrome, SS)是一種以外分泌腺淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和B細(xì)胞的高反應(yīng)性為特征，累及多器官、多系統(tǒng)的全身性自身免疫性疾病。SS發(fā)病隱匿且癥狀多樣，同時(shí)血清中可檢測(cè)出多種炎癥因子及自身免疫抗體異常[1]。其發(fā)病率在風(fēng)濕病中僅次于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[2]。當(dāng)其未并發(fā)其他自身免疫性疾病時(shí)稱(chēng)為原發(fā)性干燥綜合征(Primary sjogren's syndrome, PSS)。PSS作為一種原發(fā)疾病單獨(dú)存在，由于淋巴細(xì)胞的進(jìn)行性浸潤(rùn)，會(huì)有淚腺和唾液腺的分泌障礙，引起患者口干、眼干、畏光灼傷感等不適，但也可累及腎臟、肺、肝臟及神經(jīng)系統(tǒng)，部分患者可以出現(xiàn)全身性淋巴組織增生、假性淋巴瘤。繼發(fā)于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病時(shí)稱(chēng)為繼發(fā)性干燥綜合征，不同類(lèi)型PSS的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及腺體外臟器受累的情況有明顯不同[3]，由于首發(fā)癥狀各異，早期診斷困難，以致誤診率較高[4]。本研究回顧性分析西安市第五醫(yī)院風(fēng)濕免疫科三病區(qū)近5年來(lái)診治的以眼干為首發(fā)表現(xiàn)的原發(fā)性干燥綜合征患者的臨床表現(xiàn)、血清學(xué)、病理學(xué)及影像學(xué)特點(diǎn)。

資料和方法

1 研究對(duì)象 2013年1月至2018年3月西安市第五醫(yī)院風(fēng)濕科三病區(qū)確診為PSS的患者196例，按照患者首發(fā)表現(xiàn)分為兩組：觀察組156例以眼干為首發(fā)表現(xiàn)，對(duì)照組患者40例以非眼干為首發(fā)表現(xiàn)。觀察組男性27例(17.3%)，女性129例(82.7%)，最大年齡64歲，平均發(fā)病年齡(42.3±4.2)歲，病程3個(gè)月至10年，平均病程(3±1.57)年。診斷符合2002年及2016年ACR關(guān)于干燥綜合征分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[5-6]。排除勁頭面部放療史，丙型肝炎病毒感染，艾滋病，淋巴瘤、結(jié)節(jié)病、移植物宿主病、Ig4相關(guān)疾病，抗乙酰膽堿藥物使用(如阿托品、莨菪堿等)。

2 研究方法 回顧性收集兩組患者的一般資料，臨床癥狀、血清學(xué)及免疫學(xué)指標(biāo)、胸部CT、唇腺活檢及結(jié)膜印記細(xì)胞學(xué)檢測(cè)等。臨床癥狀包括眼干(Schirmer試驗(yàn)、淚膜破裂時(shí)間及角膜熒光染色陽(yáng)性)，關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象等。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、RF、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、免疫球蛋白(IgA、IgM、IgG)、補(bǔ)體(C3、C4)、抗核抗體(ANA)、抗SSA抗體、抗SSB抗體、RO52，線粒體M2抗體等；胸部CT主要是觀察有無(wú)肺間質(zhì)病變。唇腺活檢陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)為4mm2內(nèi)能見(jiàn)到1個(gè)以上淋巴細(xì)胞灶，且每個(gè)灶內(nèi)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)>50個(gè)。根據(jù)Chisholm提出的標(biāo)準(zhǔn)，將唇腺病理變化分為0～4級(jí)：0級(jí)，無(wú)淋巴細(xì)胞(LC)浸潤(rùn)；1級(jí):輕度散在LC浸潤(rùn)；2級(jí):中度散在LC浸潤(rùn)，浸潤(rùn)灶<1/mm2；3級(jí):LC浸潤(rùn)灶1/mm2；4級(jí):LC浸潤(rùn)灶>1/mm2 [7]。結(jié)膜印記細(xì)胞學(xué)檢測(cè)指標(biāo)包括杯狀細(xì)胞密度、上皮細(xì)胞的形態(tài)、核/漿比例(N/C)值及標(biāo)本染色后胞漿顏色的變化。按Tseng分類(lèi)法分為共0～V級(jí)[8]。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料(正態(tài)分布)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料的描述采用率。相關(guān)性用Spearman等級(jí)相關(guān)性分析進(jìn)行比較。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

結(jié) 果

1 一般資料 觀察組男性27例(17.3%)，女性129例(82.7%),年齡6～64歲，平均發(fā)病年齡(42.3±4.2)歲;對(duì)照組男性6例(15%)，女性34例(85%),年齡2～70歲，平均發(fā)病年齡(45.3±5.7)歲。兩組發(fā)病年齡、性別及病程分別比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 兩組血清學(xué)檢查結(jié)果比較 觀察組白細(xì)胞減少、貧血(男<120g/L，女<100g/L)、血小板減少(<100×109/L)比例均分別低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；觀察組RF陽(yáng)性患者、血沉升高、CRP升高比例均分別低于對(duì)照組，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；觀察組ALT、GGT升高均在2倍以內(nèi)的患者比例與對(duì)照組比較無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；觀察組尿pH>6.0患者比例明顯低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組患者血清學(xué)資料分析[例(%)]

3 免疫學(xué)結(jié)果 觀察組ANA陽(yáng)性、抗SSA陽(yáng)性、抗SSB陽(yáng)性、Ro-52陽(yáng)性比例明顯低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；觀察組M2陽(yáng)性比例與對(duì)照組比較無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；觀察組IGG升高、IGM升高、IGA升高、C3下降、C4下降比例與對(duì)照組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見(jiàn)表2。

4 臨床癥狀、胸部CT及唇腺活檢結(jié)果 觀察組伴有關(guān)節(jié)癥狀、雷諾現(xiàn)象、胸部CT未見(jiàn)異常、雙肺間質(zhì)病變(輕度)及 雙肺小結(jié)節(jié)者患者比例與對(duì)照組比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；而唇腺病理陽(yáng)性患者比例與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見(jiàn)表3。

5 病理學(xué)與結(jié)膜印記細(xì)胞學(xué)檢測(cè)結(jié)果 唇腺病理活檢與結(jié)膜印記細(xì)胞學(xué)檢測(cè)與分級(jí)之間呈顯著正相關(guān)(r=0.618，P<0.05),見(jiàn)表4。

表2 兩組患者免疫學(xué)檢查指標(biāo)比較[例(%)]

表3 兩組患者影像學(xué)唇腺活檢資料比較[例(%)]

表4 唇腺活檢分級(jí)與結(jié)膜印跡學(xué)檢測(cè)之間的相關(guān)性分析(例)

注：兩種檢測(cè)與分級(jí)r值=0.65，P值<0.01

討 論

原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)病原因不明確，是一種累及多器官、多系統(tǒng)的全身性自身免疫病，起病隱匿，臨床表現(xiàn)多樣，主要表現(xiàn)為口干、眼干、關(guān)節(jié)痛、低熱、猖獗齲齒、腮腺腫大、血象改變等。PSS在臨床并不少見(jiàn)，常發(fā)生在35～50歲或絕經(jīng)后的女性，近年來(lái)有增長(zhǎng)趨勢(shì)且呈現(xiàn)低齡化，在我國(guó)的患病率為0.3%～0.7%，90%以上的患者為女性[7]。在歐美國(guó)家中老年人群的發(fā)病率在0.8%左右，其發(fā)病率僅次于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，居風(fēng)濕性疾病的第二位[9-10]。本研究中女性患者達(dá)到82.7%，平均年齡(42.3±4.2)歲，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。

干眼病是干燥綜合征中的一種常見(jiàn)癥狀，由于淚液的含量、性質(zhì)或流體動(dòng)力學(xué)異常引起的淚膜不穩(wěn)定和(或)眼表?yè)p害，從而導(dǎo)致眼部不適及視功能障礙的一類(lèi)疾病[11]。干眼癥包括蒸發(fā)過(guò)強(qiáng)型和水性淚液缺乏型兩類(lèi)，SS相關(guān)型干眼癥屬于水性淚液缺型[12]。干眼癥診斷[13]：①干眼癥狀如眼干澀、異物感、燒灼感、針刺感、疲勞、畏光、晨起睜眼困難、眼瞼沉重、視物模糊和(或)視力波動(dòng)等。②BUT<10s；③SchirmerⅠ及Ⅱ試驗(yàn)<10mm/min；④眼表面染色陽(yáng)性。Liew等[14]報(bào)道，超過(guò)10%的干眼癥患者均患干燥綜合征。干眼癥在原發(fā)性干燥綜合征患者發(fā)生率為64.06%[15]，因?yàn)榛颊咴缙诎Y狀為眼干，易被忽視，常被誤診。本次研究對(duì)其發(fā)病率未做統(tǒng)計(jì)。PSS在腺體外表現(xiàn)中，關(guān)節(jié)炎多見(jiàn)，本研究組中為40例，占25.6%，明顯低于姚朝瓊等報(bào)道的67.4%[16]。PSS常累及伴有血液系統(tǒng)損害。李婭等[17]報(bào)道血液系統(tǒng)受累率達(dá)35.1%，其中青年起病者血液系統(tǒng)受累率更高，本研究觀察組出現(xiàn)血液系統(tǒng)受累的干燥綜合征患者23例，占14.7%，明顯低于報(bào)道；其中出現(xiàn)白細(xì)胞減少(5例)、貧血(15例)、血小板減少(3例)的比例依次為3.2%、9.6%和1.9%；明顯低于mos-Casals等[18]報(bào)道PSS出現(xiàn)白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少者的發(fā)生率分別約為6%、20%和3%。患者貧血主要為小細(xì)胞低色素性貧血，且多為輕度貧血，輕度白細(xì)胞及血小板下降。已知PSS患者的骨髓造血功能無(wú)明顯異常，白細(xì)胞減低多是由于抗體破壞及向外周池的轉(zhuǎn)移[19]。

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，PSS肺侵犯率高，高達(dá)90%，PSS繼發(fā)間質(zhì)性肺病時(shí)HRCT主要表現(xiàn)為小葉間隔增厚、小結(jié)節(jié)影、磨玻璃影、網(wǎng)格樣改變。本觀察組中，較少累及內(nèi)臟，肺間質(zhì)病變?yōu)?.7%且累及肺臟時(shí)病情較輕，主要表現(xiàn)為小結(jié)節(jié)影、雙下肺輕度網(wǎng)格樣改變，明顯低于楊軍鋒等[20]報(bào)道肺間質(zhì)纖維化發(fā)病率為57.69%，可能與本組患者發(fā)病特點(diǎn)及本研究組患者多為干燥綜合征早期，尚未侵犯肺臟有關(guān)。肝臟受累是PSS患者首先出現(xiàn)的腺體外表現(xiàn)之一，發(fā)生率約為20%，常合并原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)等自身免疫性肝病[21]。本觀察組中僅見(jiàn)13例患者GGT升高，均在2倍以內(nèi)，占8.3%，提示眼干為首發(fā)癥狀的PSS患者較少出現(xiàn)肝臟損害，且累及肝臟時(shí)僅為輕度肝臟損害。PSS腎損害臨床表現(xiàn)差異很大，可無(wú)癥狀，夜尿增多、乏困、無(wú)力，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)腎衰竭，其以遠(yuǎn)端腎小管損傷最多見(jiàn)，占腎損傷的90%左右。Ren等報(bào)道合并腎小管性酸中毒的干燥綜合征患者比例大約為73.1%。也有報(bào)道干燥綜合征合并腎小管酸中毒發(fā)生率在18.4%～67.0%[22]。

PSS患者血清中存在多種抗體，疾病的發(fā)展及干燥癥狀的嚴(yán)重程度與自身抗體特別是ANA和SSA抗體及血清IgG水平有關(guān)。最常見(jiàn)的抗Ro60和Ro52抗體，除了在干燥綜合征中出現(xiàn)外，也可在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎等其它自身免疫性疾病中出現(xiàn)[23]。雖然抗SSB抗體的特異性高于抗SSA抗體，但其陽(yáng)性率僅為40%～50%[24]。國(guó)內(nèi)程永靜等報(bào)道的抗SSA、抗SSB抗體的陽(yáng)性率分別為70%和40%，劉及生報(bào)道的PSS抗SS-A抗體陽(yáng)性率為(77.8%)[25]。本實(shí)驗(yàn)的資料顯示，ANA陽(yáng)性24例(17.6%)、抗SSA陽(yáng)性16例(10.2%)、抗SSB陽(yáng)性11例(7.1%)、Ro-52陽(yáng)性18例(11.7%)低于文獻(xiàn)報(bào)道組。RF是RA的特異性抗體，其在PSS中也有一定的臨床價(jià)值。RF可能與疾病的活動(dòng)有關(guān)[26]。本研究組中RF患者46例(29.5)%，明顯低于文獻(xiàn)報(bào)道，PSS的類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性率為68.52%。高球蛋白血癥是原發(fā)性干燥綜合征患者體液免疫異常的另一特征，免疫球蛋白IgG、IgA、IgM均可增高，但以IgG增高最為明顯。血清IgG水平與口腔病變、唾液腺腫大、肺部病變、紫癜、口眼干燥指標(biāo)、自身抗體以及急性期反應(yīng)物存在明顯的相關(guān)性。本組資料中40%PSS患者存在IgG水平升高。用FS≥1作為臨界值，唇腺活檢診斷PSS的特異性分別為81.8%，唇腺病理陽(yáng)性為127例(81.4%)，提示SS相關(guān)免疫學(xué)特異性差，而唇腺活檢特異性高。SS作為一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，不同患者的病情及臨床表現(xiàn)存在著很大差別。干眼是SS最早出現(xiàn)的臨床癥候群之一。干眼癥不僅對(duì)患者的日常生活及工作存在十分嚴(yán)重的影響，而且更會(huì)給患者帶來(lái)巨大的身心負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

以眼干為首發(fā)表現(xiàn)的干燥綜合征患者的臨床表現(xiàn)多不典型，關(guān)節(jié)表現(xiàn)輕，免疫學(xué)指標(biāo)多為陰性，血液系統(tǒng)、肝臟及肺臟較少累及，以輕度肺間質(zhì)病變或小結(jié)節(jié)為主，出現(xiàn)血液系統(tǒng)損害時(shí)，為輕度貧血及輕度白細(xì)胞、輕度血小板減少，肝臟系統(tǒng)極少受累，因此，容易忽視，造成誤診及漏診，且該類(lèi)患者治療后眼干表現(xiàn)及炎癥指標(biāo)均明顯好轉(zhuǎn)。故早期診斷及治療對(duì)患者預(yù)后起到至關(guān)重要的作用。唇腺病理活檢和結(jié)膜印記細(xì)胞學(xué)檢測(cè)均從病理形態(tài)學(xué)角度分別直接或間接地反映了PSS對(duì)口腔及眼部的損害，特別是當(dāng)患者抗SS-A、SS-B抗體及RO52均為陰性時(shí)，需要眼科醫(yī)師和風(fēng)濕免疫科醫(yī)師的共同合作，將結(jié)膜印記細(xì)胞檢測(cè)篩查，對(duì)于結(jié)膜印記細(xì)胞檢測(cè)分級(jí)越高的患者，就要越警惕PSS的可能，此類(lèi)患者建議行唇腺活檢，以提高診斷率，達(dá)到早期診斷及治療緩解患者痛苦，提高其生活質(zhì)量。