劉樂樂，王國(guó)文，韓秀鑫，張超，任志午，李麗麗，許堯

腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是起源于腎實(shí)質(zhì)泌尿小管上皮系統(tǒng)的惡性腫瘤，其中腎透明細(xì)胞癌是其主要類型，約占腎癌的65%～85%［1-2］。骨是腎癌第二常見的轉(zhuǎn)移部位，約占20%～25%，骨轉(zhuǎn)移中40%轉(zhuǎn)移至脊柱［3］。腎癌脊柱轉(zhuǎn)移常見臨床表現(xiàn)為疼痛甚至頑固性疼痛、脊髓或神經(jīng)根損傷、脊柱不穩(wěn)、括約肌功能障礙等癥狀，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量［4］。因此腎癌脊柱轉(zhuǎn)移產(chǎn)生臨床癥狀時(shí)通常需要采取積極的治療。

腎透明細(xì)胞癌脊柱轉(zhuǎn)移患者腫物區(qū)域血運(yùn)豐富，需要外科手術(shù)干預(yù)的患者因術(shù)中出血量較大進(jìn)而導(dǎo)致手術(shù)難度加大，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增加，一定程度上影響了手術(shù)的效果［5］。射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）是一種熱療技術(shù)，能夠使腫瘤組織毀損滅活，破壞血供，可減少脊柱轉(zhuǎn)移瘤外科手術(shù)中出血量［6］。本研究采用RFA輔助開放手術(shù)對(duì)腎透明細(xì)胞癌脊柱轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行治療并評(píng)估臨床療效，以期為該類患者進(jìn)行手術(shù)治療提供臨床參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2009年4月—2013年10月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院31例腎透明細(xì)胞癌脊柱轉(zhuǎn)移的臨床和手術(shù)資料、影像學(xué)報(bào)告及其他輔助治療措施等所有資料，進(jìn)行回顧性分析。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）預(yù)期生存期大于6個(gè)月。（2）急性脊髓壓迫產(chǎn)生相應(yīng)神經(jīng)癥狀，或發(fā)生椎體病理性骨折。（3）存在經(jīng)非手術(shù)治療無(wú)效的嚴(yán)重頑固性疼痛。（4）身體狀況良好，術(shù)前評(píng)估能耐受手術(shù)。接受經(jīng)皮穿刺微創(chuàng)治療、術(shù)前栓塞準(zhǔn)備或隨訪資料不完整患者被排除。對(duì)患者身體狀況、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、手術(shù)效果、術(shù)后并發(fā)癥等進(jìn)行綜合評(píng)估，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)最終篩選符合手術(shù)條件患者31例。所有患者治療前均行相關(guān)檢查，并與患者詳細(xì)交代病情及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，均簽署治療知情同意書后采取相應(yīng)治療方案。

入組31例患者中男24例，女7例；年齡35～71歲，平均（55.3±10.5）歲。23例脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者手術(shù)前已進(jìn)行原發(fā)腎癌病灶根治性切除。臨床表現(xiàn)為下肢（單側(cè)或雙側(cè)）肌力減弱18例（58.1%），二便功能障礙2例（6.5%）。入組患者根據(jù)所接受的治療方式（是否接受RFA輔助治療）進(jìn)行分組：13例采用RFA輔助開放手術(shù)治療（RFA輔助組），18例行單純外科手術(shù)治療（單純手術(shù)組）。2組基線資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

1.2 治療方法 RFA輔助組采用術(shù)中RFA輔助開放手術(shù)治療?；颊呷?，取俯臥位。以術(shù)前定位病變椎體為中心取后正中切口。透視下經(jīng)單側(cè)或雙側(cè)椎弓根導(dǎo)入U(xiǎn)niBlate單極電極針（RITA1500X型）于椎體病變區(qū)，初始功率為150 W，根據(jù)腫瘤體積設(shè)計(jì)消融范圍，射頻針的溫度控制在75～95℃，單點(diǎn)消融時(shí)間為8～12 min。然后透視下沿原針道行椎體骨水泥成形術(shù)，以加強(qiáng)病椎強(qiáng)度。最后切除椎管內(nèi)導(dǎo)致脊髓神經(jīng)根壓迫的腫瘤組織，安裝脊柱內(nèi)固定系統(tǒng)，關(guān)閉切口。對(duì)于TomitaⅦ型患者的跳躍病灶，同時(shí)給予RFA聯(lián)合經(jīng)皮椎體成形術(shù)治療［6］。單純手術(shù)組除不應(yīng)用RFA外，其余手術(shù)操作同RFA輔助組。

1.3 綜合治療 所有患者術(shù)后均接受雙膦酸鹽治療。術(shù)前和術(shù)后部分患者行免疫治療或靶向治療，8例（RFA輔助組/單純手術(shù)組，4/4，下同）接受免疫治療，11例（4/7）行舒尼替尼靶向治療，5例（2/3）術(shù)前或術(shù)后行放射治療，9例（4/5）由于敏感程度、病變范圍、主要癥狀和經(jīng)濟(jì)狀況等因素，術(shù)前和術(shù)后未行放療、免疫治療或靶向治療。

Tab.1 Comparison of clinical characteristics between two groups of patients表1 2組患者基礎(chǔ)資料比較

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) 比較2組術(shù)中出血量及手術(shù)時(shí)間以評(píng)估RFA在開放手術(shù)中對(duì)減少出血利于操作方面所起作用。2組分別于術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月及6個(gè)月進(jìn)行疼痛視覺模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS），通過(guò)術(shù)前與術(shù)后評(píng)分比較評(píng)估手術(shù)對(duì)疼痛的緩解作用。比較術(shù)前與術(shù)后3個(gè)月卡氏（Karnofsky，KPS）評(píng)分及Frankel分級(jí)，分別評(píng)估手術(shù)對(duì)功能狀態(tài)及脊髓壓迫癥狀的改善效果。為方便量化比較，將Frankel分級(jí)A～E級(jí)分別對(duì)應(yīng)5～1分。應(yīng)用EORTC QLQ-C30問卷調(diào)查法評(píng)估手術(shù)對(duì)患者生活質(zhì)量的改善程度。

1.5 隨訪 術(shù)后每3個(gè)月隨訪，隨訪方式為門診復(fù)查或電話詢問。隨訪內(nèi)容主要包括：術(shù)后3個(gè)月門診完整記錄、所有患者VAS評(píng)分、Frankel分級(jí)、KPS評(píng)分及EORTC QLQ-C30問卷調(diào)查結(jié)果，以及患者繼續(xù)治療情況等。長(zhǎng)期隨訪中，未門診復(fù)查者，通過(guò)電話詢問記錄相關(guān)資料。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組比較采用成組設(shè)計(jì)資料t檢驗(yàn)；不同時(shí)間的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)或重復(fù)測(cè)量資料的方差分析。無(wú)序分類資料組間差異分析采用確切概率法；有序分類資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)；手術(shù)前后不同時(shí)間的計(jì)數(shù)資料比較采用符號(hào)秩和檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制2組生存曲線，Log-rank法比較總生存率的差異。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)情況 RFA輔助組出血量為550～3 000 mL，平均（1 488.46±629.87）mL，單純手術(shù)組出血量為600～3 400 mL，平均（2 050.00±726.19）mL，前者顯著少于后者（t=2.243，P＜0.05），且手術(shù)時(shí)間明顯縮短［（221.54±79.04）minvs.（291.11±95.29）min，t=2.149，P＜0.05］。

2.2 2組VAS評(píng)分比較 對(duì)術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月及6個(gè)月VAS評(píng)分進(jìn)行分析，術(shù)后所有患者疼痛均有不同程度緩解。2組術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月VAS評(píng)分較術(shù)前差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），2組間術(shù)前、術(shù)后VAS評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

Tab.2 The comparison of VAS before surgery,3 months,and 6 months after surgery between two groups表2 2組術(shù)前及術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月VAS疼痛評(píng)分比較（分，±s）

Tab.2 The comparison of VAS before surgery,3 months,and 6 months after surgery between two groups表2 2組術(shù)前及術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月VAS疼痛評(píng)分比較（分，±s）

＊＊P＜0.01；a與術(shù)前比較，P＜0.01

組別RFA輔助組單純手術(shù)組t n F 13 18術(shù)前7.38±1.94 7.39±1.79 0.006術(shù)后3個(gè)月3.63±1.30a 3.15±1.31a 0.813術(shù)后6個(gè)月3.08±0.49a 2.94±0.72a 0.569 235.462＊＊289.103＊＊

2.3 2組Frankel分級(jí)、KPS評(píng)分及EORTC QLQ-C30評(píng)分比較 Frankel分級(jí)較術(shù)前保持不變的有18例，提高2個(gè)等級(jí)者2例，提高1個(gè)等級(jí)者11例，未出現(xiàn)功能惡化患者。RFA輔助組術(shù)后3個(gè)月Frankel分級(jí)D、E級(jí)比例由術(shù)前的53.8%提高到術(shù)后的84.6%，單純手術(shù)組由術(shù)前的66.7%提高到術(shù)后的88.9%。2組術(shù)后3個(gè)月Frankel分級(jí)組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.269，P＞0.05）。RFA 輔助組中 KPS評(píng)分（80～100）比例由術(shù)前的38.5%提高到術(shù)后3個(gè)月的76.9%，單純手術(shù)組比例由術(shù)前的33.3%提高到術(shù)后3個(gè)月的61.1%，2組功能狀態(tài)均較前明顯好轉(zhuǎn)（P＜0.05），2組間術(shù)后3個(gè)月KPS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.914，P＞0.05）。患者手術(shù)前后均行EORTC QLQ-C30評(píng)分，治療后患者生活質(zhì)量明顯改善（均P＜0.01），2組間術(shù)后3個(gè)月EORTC QLQ-C30評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.062，P＞0.05）。見表3。

2.4 2組并發(fā)癥發(fā)生情況 并發(fā)癥包括單純手術(shù)組中無(wú)癥狀骨水泥滲漏2例，RFA輔助組中腦脊液漏患者1例，經(jīng)保守治療后均好轉(zhuǎn)。RFA輔助組中未出現(xiàn)RFA所引起的神經(jīng)及血管損傷。

2.5 生存分析 圍手術(shù)期內(nèi)無(wú)死亡病例，患者隨訪10～50個(gè)月，平均（26.65±1.96）個(gè)月，中位生存時(shí)間24個(gè)月，隨訪過(guò)程中3例失訪，隨訪期末5例患者生存。其中RFA輔助組中位生存時(shí)間為25個(gè)月，單純手術(shù)組中位生存時(shí)間為23個(gè)月，2組間累積生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log rankχ2=0.489，P=0.485），見圖1。

Tab.3 Comparison of Frankel grade and KPS score before and after operation表3 手術(shù)治療前后Frankel分級(jí)與KPS評(píng)分比較

Fig.1 Survival curves of combinative treatment group and surgery group圖1 RFA輔助組與單純手術(shù)組生存曲線

3 討論

3.1 腎癌脊柱轉(zhuǎn)移瘤術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn) 相較其他類型的脊柱轉(zhuǎn)移瘤，腎癌脊柱轉(zhuǎn)移瘤的轉(zhuǎn)移灶體積往往更大，破壞力更強(qiáng)，常導(dǎo)致病理性骨折和脊髓壓迫，影響治療效果，嚴(yán)重降低功能狀態(tài)和生活質(zhì)量。對(duì)于存在脊柱不穩(wěn)以及神經(jīng)功能受損患者，放射治療所起的作用存在局限性，應(yīng)積極行外科治療［4］。腎透明細(xì)胞癌脊柱轉(zhuǎn)移是血供極其豐富的腫瘤，Griessenauer等［7］的 Meta分析研究表明腎癌脊柱轉(zhuǎn)移瘤術(shù)中平均出血量高達(dá)4 450 mL；Manke等［8］研究表明腎癌脊柱轉(zhuǎn)移患者術(shù)中平均出血量可高達(dá)5 000 mL。既往研究顯示腎癌脊柱轉(zhuǎn)移灶手術(shù)出血量為 1 336～4 750 mL［6-7，9］。術(shù)中大量出血不僅提高了手術(shù)難度及死亡風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也增加了患者輸血風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此控制腎癌脊柱轉(zhuǎn)移灶手術(shù)治療過(guò)程中出血量一直是研究熱點(diǎn)與難點(diǎn)。

3.2 脊柱轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后功能及狀態(tài)改善 一直以來(lái)，手術(shù)治療是國(guó)內(nèi)外學(xué)者治療腎癌脊柱轉(zhuǎn)移瘤的主要方法之一。應(yīng)用手術(shù)切除轉(zhuǎn)移的責(zé)任病灶可以減輕腫瘤負(fù)荷并提高局部控制率，進(jìn)而改善患者生存質(zhì)量。Choi等［10］的一項(xiàng)922例脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的大型前瞻性研究表明，手術(shù)治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤能夠迅速減輕患者疼痛，改善脊髓損害和運(yùn)動(dòng)功能，改善二便狀態(tài)及提高生活質(zhì)量。一項(xiàng)79例腎癌脊柱轉(zhuǎn)移患者行107次手術(shù)的術(shù)后療效分析顯示，89%（84/94）患者疼痛得到緩解，65%（36/55）患者神經(jīng)功能得到改善，50%（7/14）患者恢復(fù)行走功能［11］。本研究中，2組術(shù)后6個(gè)月的疼痛評(píng)分均較術(shù)前有顯著緩解，提示手術(shù)能夠緩解患者神經(jīng)癥狀并在一定程度上改善其神經(jīng)功能，進(jìn)而顯著提高患者生活質(zhì)量。本研究納入患者多伴內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，因而不具有行根治手術(shù)的適應(yīng)證，故行姑息性手術(shù)治療。生存分析顯示腎癌脊柱轉(zhuǎn)移患者中位生存期為24個(gè)月，因此對(duì)于預(yù)期生存期較長(zhǎng)患者，應(yīng)聯(lián)合RFA、立體放療等措施以進(jìn)一步提高局部控制。

3.3 RFA輔助手術(shù)的應(yīng)用 RFA是一種熱消融技術(shù)，采用交流電產(chǎn)生摩擦熱（60～100℃）引起蛋白質(zhì)變性與細(xì)胞死亡［12］。RFA可以使腫瘤局部微血管凝固從而減少血管密度，減少腫瘤血供。對(duì)于脊柱腫瘤運(yùn)用RFA治療是可行有效的，通過(guò)精確的控制消融范圍可以避免損傷神經(jīng)［13］。RFA在脊柱轉(zhuǎn)移瘤外科治療應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)主要有：（1）腫瘤組織毀損滅活，利于轉(zhuǎn)移灶病變局部控制［6，13-14］。（2）可以避免開放手術(shù)中腫瘤細(xì)胞污染周圍正常組織［15］。（3）使腫瘤局部微血管凝固而減少血管密度，從而減少術(shù)中出血量，有利于手術(shù)操作并顯著縮短手術(shù)時(shí)長(zhǎng)［6，14］。（4）與椎體成形術(shù)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，治療過(guò)程可使病變椎體內(nèi)產(chǎn)生一消融空隙，從而有利于骨水泥注入并減少滲漏率，進(jìn)而減輕疼痛［6，12，16］。作為一項(xiàng)臨床技術(shù)，RFA在脊柱轉(zhuǎn)移瘤治療中也存在一些風(fēng)險(xiǎn)及不足：（1）存在消融熱造成脊髓及神經(jīng)根損傷的風(fēng)險(xiǎn)，基于筆者研究團(tuán)隊(duì)最新研究顯示，當(dāng)椎體后皮質(zhì)破壞時(shí)，椎管內(nèi)失去了皮質(zhì)骨的屏障保護(hù)作用，此時(shí)應(yīng)注意神經(jīng)損傷的發(fā)生［17］。（2）操作參數(shù)的設(shè)定及置針位置有待進(jìn)一步探索［18-19］。（3）對(duì)于部分脊柱轉(zhuǎn)移灶體積較大的病例，難以達(dá)到滿意的凝固壞死范圍［18-19］。（4）臨床操作技術(shù)要求高，學(xué)習(xí)曲線較長(zhǎng)。在RFA輔助開放手術(shù)治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤研究方面，Ha等［15］對(duì)4例脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者行RFA輔助開放手術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，RFA能夠局部控制腫瘤，減少腫瘤負(fù)荷，可以避免術(shù)中腫瘤細(xì)胞污染。筆者研究團(tuán)隊(duì)既往對(duì)13例脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者應(yīng)用RFA輔助椎體次全切治療后發(fā)現(xiàn)，較單純手術(shù)組能夠明顯縮短手術(shù)時(shí)間，減少術(shù)中出血量和降低腫瘤原位復(fù)發(fā)率［14］。同時(shí)，本研究顯示在豐富血供的腎癌脊柱轉(zhuǎn)移瘤應(yīng)用RFA輔助開放手術(shù)時(shí)可明顯減少術(shù)中出血、手術(shù)時(shí)間顯著縮短。可見RFA是一種輔助手術(shù)治療腎癌脊柱轉(zhuǎn)移瘤安全有效的方法。

RFA在脊柱轉(zhuǎn)移瘤治療中存在一些不足，有待完善與探究：（1）面對(duì)瘤體體積較大的病例，如何在保證安全的前提下獲得足夠大的消融范圍，將是未來(lái)進(jìn)一步研究重點(diǎn)。（2）對(duì)于合并椎體后皮質(zhì)不同破壞程度的轉(zhuǎn)移瘤，未來(lái)需要一個(gè)系統(tǒng)的評(píng)估方案以保證在RFA治療的過(guò)程中避免脊髓或神經(jīng)根損傷。（3）射頻消融針的材質(zhì)及構(gòu)造革新也是未來(lái)重要的研究方向，比如以新型合金材料制備消融針并建立更為有效的水循環(huán)冷卻系統(tǒng)以進(jìn)一步提高消融率。

本研究存在一定的局限性：（1）本研究為回顧性研究，入組樣本數(shù)量較少。（2）脊柱轉(zhuǎn)移節(jié)段、腫瘤侵犯范圍等多因素不同，尚需未來(lái)大樣本、多中心隊(duì)列研究以進(jìn)一步證實(shí)手術(shù)效果。（3）在療效評(píng)估方面，本研究隊(duì)列缺少足夠的影像學(xué)資料對(duì)術(shù)前與術(shù)后的脊柱轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行對(duì)比分析。單以評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)手術(shù)療效是不全面的，未來(lái)筆者研究團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步搜集完善該隊(duì)列的影像學(xué)資料、術(shù)后具體治療方案以及生存資料，以系統(tǒng)闡述本文中提出的聯(lián)合治療策略在療效改善方面的具體影響。

綜上，本研究提示RFA輔助開放手術(shù)可顯著緩解疼痛、改善脊髓損傷和功能狀態(tài)，這對(duì)患者生存期內(nèi)生活質(zhì)量具有重要意義。RFA輔助開放手術(shù)與單純手術(shù)都能減輕疼痛和改善功能，但RFA輔助下的聯(lián)合治療方式能夠有效減少術(shù)中出血量并降低輸血風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和減少手術(shù)時(shí)間，是一種安全、有效的治療策略。