劉宗柱

(山東省青島農(nóng)業(yè)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 266109)

劉文華

(山東省青島農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院 266109)

1 免疫自穩(wěn)功能

組織細(xì)胞的新舊更替并保持相對(duì)的穩(wěn)定，是動(dòng)物體生命活動(dòng)的基礎(chǔ)。人體內(nèi)每天都有數(shù)以億計(jì)的細(xì)胞發(fā)生自然死亡，這些細(xì)胞必須被迅速清除，從而避免死亡細(xì)胞的內(nèi)容物外流而導(dǎo)致結(jié)構(gòu)與功能紊亂。承擔(dān)清除工作的是一些專職的吞噬細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞和未成熟的樹突狀細(xì)胞，其他如內(nèi)皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞等也參與這個(gè)過程。

由基因控制的細(xì)胞程序性死亡是細(xì)胞死亡的主要方式，也稱為細(xì)胞凋亡。細(xì)胞發(fā)生凋亡的早期，釋放特定的化學(xué)信號(hào)，吸引、招募周邊的巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞向其遷移。吞噬細(xì)胞通過其表面受體對(duì)凋亡細(xì)胞的碎片進(jìn)行識(shí)別、吞噬，在溶酶體內(nèi)降解成氨基酸、核苷酸、脂肪酸和單糖等基本生化分子，重新參與構(gòu)建新的生物大分子。對(duì)凋亡細(xì)胞的吞噬和降解通常會(huì)抑制其他免疫細(xì)胞的參與，從而避免免疫系統(tǒng)對(duì)細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)[1]。

對(duì)凋亡細(xì)胞清除的任何一個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生障礙，都可導(dǎo)致凋亡細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)的堆積。早期的凋亡細(xì)胞碎片尚能保持質(zhì)膜的完整性，但之后將經(jīng)歷二次壞死。二次壞死引起細(xì)胞內(nèi)容物外流，就會(huì)被其他免疫細(xì)胞當(dāng)作異物來處理，發(fā)生針對(duì)胞內(nèi)抗原的免疫反應(yīng)。一般認(rèn)為，人類的系統(tǒng)性紅斑狼瘡、I型糖尿病等自身免疫性疾病的發(fā)生，就與免疫自穩(wěn)功能的失調(diào)有關(guān)。

2 免疫監(jiān)視功能

正常細(xì)胞的分裂和生長(zhǎng)受到嚴(yán)密的調(diào)控。分布于各組織的細(xì)胞功能經(jīng)過了精心的設(shè)計(jì)：選擇性表達(dá)特定的基因，低水平表達(dá)刺激細(xì)胞生長(zhǎng)的細(xì)胞因子，以及適時(shí)啟動(dòng)凋亡程序。然而，總有一些細(xì)胞，要么是在DNA復(fù)制時(shí)錯(cuò)配修復(fù)機(jī)制出了問題，或者是感染了某些逆轉(zhuǎn)錄病毒，導(dǎo)致調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)的基因過度表達(dá)，并

且凋亡程序失效。如此原本應(yīng)該受控的細(xì)胞就會(huì)發(fā)生惡變，從其周邊掠奪式地獲取各種營(yíng)養(yǎng)，瘋狂增殖形成腫瘤。及時(shí)發(fā)現(xiàn)并清除掉這些危險(xiǎn)細(xì)胞，就是免疫系統(tǒng)的免疫監(jiān)視功能[2]。

自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、T淋巴細(xì)胞以及B淋巴細(xì)胞是執(zhí)行免疫監(jiān)視功能的重要細(xì)胞。NK細(xì)胞是淋巴細(xì)胞的一個(gè)亞群，具有廣泛的殺傷活性，被認(rèn)為是識(shí)別和清除癌變細(xì)胞的“先頭部隊(duì)”。動(dòng)物機(jī)體內(nèi)正常細(xì)胞都會(huì)表達(dá)被稱為主要組織相容性復(fù)合體(MHC)的蛋白質(zhì)，主要有MHC-I和MHC-II兩種類型。所有有核細(xì)胞都表達(dá)MHC-I并鑲嵌在細(xì)胞膜上，作為“自己人”的身份標(biāo)識(shí)，從而避免被NK細(xì)胞“誤傷”。癌變細(xì)胞由于基因突變，原本表達(dá)水平很低的基因失去了控制而大量表達(dá)，其產(chǎn)物降解的殘余片段結(jié)合在MHC-I分子上被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜表面。這些攜帶“異?！盡HC-I類分子的細(xì)胞被NK細(xì)胞所識(shí)別后作為“異己”被消滅。

另有一些不表達(dá)MHC-I類分子或表達(dá)量很低的癌變細(xì)胞，則會(huì)由于沒有“自己人”的身份標(biāo)識(shí)而被NK細(xì)胞所識(shí)別并清除掉。這一機(jī)制可以清除掉絕大部分變異的細(xì)胞。但由于癌變細(xì)胞具有很強(qiáng)的變異和增殖能力，有時(shí)候個(gè)別癌細(xì)胞會(huì)避開NK細(xì)胞的清除作用。這些殘留的癌變細(xì)胞就掙脫了免疫系統(tǒng)的控制而繼續(xù)發(fā)展，進(jìn)而擴(kuò)散至其他部位發(fā)生癌變和轉(zhuǎn)移。

3 免疫防御功能

免疫自穩(wěn)和免疫監(jiān)視是免疫系統(tǒng)清除發(fā)生異變的自身細(xì)胞的功能，而免疫防御則是免疫系統(tǒng)防御外源性致病原入侵的功能。從作用模式上，免疫防御可分為非特異性免疫(固有免疫)和特異性免疫(獲得性免疫)，前者形成第一和第二道防線，后者形成防御外敵入侵的第三道防線。

3.1 第一道防線 動(dòng)物的皮膚以及呼吸道、消化道、泌尿生殖道的黏膜結(jié)構(gòu)不僅是內(nèi)外環(huán)境的分界，也是抵御外界微生物入侵的第一道防線：①結(jié)構(gòu)致密的表皮及其附屬結(jié)構(gòu)對(duì)異物起著機(jī)械阻擋作用，體表上皮細(xì)胞的更新和脫落可清除大量黏附的微生物。②纖毛—黏液轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)是呼吸道黏膜重要的防御屏障。氣管黏膜的杯狀細(xì)胞分泌產(chǎn)生黏液，覆蓋于纖毛頂端形成黏液毯，黏附吸入的細(xì)微顆粒物。纖毛的定向擺動(dòng)將其輸送至喉頭部位，再經(jīng)咳嗽排出。黏膜下層的免疫細(xì)胞產(chǎn)生的分泌型免疫球蛋白，以及其他組織細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素等免疫分子構(gòu)成重要的免疫屏障。③消化道黏膜分布了大量的免疫細(xì)胞，腸腔內(nèi)的環(huán)境非常復(fù)雜，腸黏膜免疫系統(tǒng)持續(xù)受到包括致病原、共生菌和食物蛋白在內(nèi)的信號(hào)刺激。因此，腸黏膜免疫系統(tǒng)需要依靠嚴(yán)格的調(diào)控機(jī)制來區(qū)分這些信號(hào)中的危險(xiǎn)信號(hào)和無害信號(hào)。例如，腸道內(nèi)定植有大量有益微生物，這些益生菌不表達(dá)黏蛋白酶及黏附、侵入因子，因此不會(huì)分解腸黏膜表面保護(hù)性的黏液層。而黏膜下層的樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等則通過產(chǎn)生抗炎癥的細(xì)胞因子，下調(diào)針對(duì)共生菌的免疫應(yīng)答，從而維持腸道內(nèi)微生物的穩(wěn)定。相反，腸道內(nèi)少量的病原菌可被黏膜系統(tǒng)識(shí)別并引起免疫保護(hù)反應(yīng)[3]。

3.2 第二道防線 突破屏障結(jié)構(gòu)的微生物，隨即被免疫分子和細(xì)胞所識(shí)別，即第二道防線開始發(fā)揮作用。病原微生物在結(jié)構(gòu)上存在一些有別于宿主細(xì)胞而又高度保守的分子模式，稱為病原體相關(guān)分子模式(PAMP)。宿主細(xì)胞通過辨別“危險(xiǎn)”信號(hào)發(fā)現(xiàn)病原體的存在，并啟動(dòng)相應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，限制和清除入侵的病原[4]。例如，雙鏈RNA是病毒侵染時(shí)產(chǎn)生的有別于宿主自身核酸結(jié)構(gòu)的PAMP，可被宿主細(xì)胞多種受體所識(shí)別，并誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素。干擾素作為信號(hào)分子擴(kuò)散至周圍的宿主細(xì)胞，刺激這些細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)生抵抗病毒增殖的蛋白質(zhì)，阻抑進(jìn)入機(jī)體的病毒增殖。

非特異性免疫應(yīng)答包括多種免疫細(xì)胞的活化：①皮膚以及呼吸道、消化道、泌尿生殖道黏膜下層的結(jié)締組織屬于病原微生物入侵的“咽喉要道”，分布有大量的肥大細(xì)胞。肥大細(xì)胞不僅可以識(shí)別各種PAMP危險(xiǎn)信號(hào)，還通過釋放多種細(xì)胞因子以及組織胺、前列腺素等小分子化學(xué)信號(hào)，啟動(dòng)炎癥過程，向機(jī)體發(fā)出外敵入侵的警報(bào)。②中性粒細(xì)胞是循環(huán)血液中比例最大的白細(xì)胞，在炎癥部位可迅速穿透血管壁抵達(dá)“出事地點(diǎn)”，吞噬和清除侵入的微生物和其他異物。中性粒細(xì)胞在吞噬處理一定量的微生物后，自身也會(huì)死亡，連同細(xì)菌的分解產(chǎn)物等成分形成膿液。③樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞具有吞噬消滅入侵微生物的功能。它們?cè)诮到馄渫淌傻奈⑸飼r(shí)，會(huì)保留這些微生物的特異性多肽片段，并將其結(jié)合在自身表達(dá)的MHC分子上，供T淋巴細(xì)胞識(shí)別。這個(gè)過程稱為抗原遞呈，是啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答的首要步驟。

3.3 第三道防線 特異性免疫又稱為獲得性免疫或者適應(yīng)性免疫，是控制病原在體內(nèi)擴(kuò)散的最后一道防線。特異性免疫應(yīng)答是一個(gè)非常復(fù)雜的生物學(xué)過程，分為致敏(抗原識(shí)別)、反應(yīng)(活化、增殖、分化)和效應(yīng)(處理病原)等3個(gè)階段。絕大多數(shù)細(xì)菌被抗原遞呈細(xì)胞識(shí)別、處理后通過MHC-II分子遞呈給T淋巴細(xì)胞，病毒以及細(xì)胞內(nèi)感染的細(xì)菌則通過MHC-I類分子遞呈。根據(jù)特異性免疫作用的特點(diǎn)和方式，可分為以T淋巴細(xì)胞為核心，通過吞噬作用清除病原體和被感染細(xì)胞的細(xì)胞免疫，以及通過B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生特異性抗體消滅病原體的體液免疫。

機(jī)體在免疫應(yīng)答過程中，多種免疫細(xì)胞在活化的同時(shí)，也會(huì)分泌產(chǎn)生各種化學(xué)分子，將“危險(xiǎn)信號(hào)”傳遞給內(nèi)分泌和神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)機(jī)體的新陳代謝作出適應(yīng)性調(diào)整；同時(shí)，免疫細(xì)胞上也存在相應(yīng)內(nèi)分泌信號(hào)的受體，其分化、增殖活動(dòng)受到內(nèi)分泌和神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)[5]。三者相互作用、相互影響，構(gòu)成復(fù)雜的神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，共同維持動(dòng)物機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。

(基金項(xiàng)目：青島農(nóng)業(yè)大學(xué)特色名校工程“動(dòng)物生理學(xué)”教材建設(shè)、動(dòng)物生理學(xué)課程建設(shè)，No.XDSJP2013029)