劉軍，王緒云，都日娜，席少枝，秦留安，劉佳，尹彤*

(1解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科，2國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心， 北京 100853)

隨著社會老齡化，老年人群急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的發(fā)病率呈上升趨勢[1]，其中約一半以上急性心肌梗死(acute myocar-dial infarction，AMI)的患者年齡≥75歲[2]。P2Y12受體拮抗劑聯(lián)合阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板治療是ACS或經(jīng)皮冠脈動脈介入(undergoing percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后患者預(yù)防血栓事件的重要措施[3]，但抗血小板藥物不足或者過量會增加患者心血管缺血或出血事件的發(fā)生率。年齡既是心血管缺血事件又是出血事件發(fā)生的獨立危險因素，因此，老年ACS或PCI術(shù)后患者選擇何種抗血小板治療策略及使用時長為多久較為安全仍不清楚。替格瑞洛作為新型口服抗血小板藥物能夠顯著降低患者主要不良心血管事件和死亡率，并且較氯吡格雷作用更強，藥效更持久[4]，已被納入國內(nèi)及國外最新ACS或PCI術(shù)后患者抗栓治療指南中[3,5]。由于替格瑞洛存在出血和呼吸困難的副作用，因此臨床實踐中常常發(fā)生替格瑞洛停藥或者換藥的現(xiàn)象。在老年ACS或PCI術(shù)后患者中，替格瑞洛用藥現(xiàn)狀及安全性評價資料尚且缺乏。鑒于此，本研究的主要目的在于：在老年ACS或PCI術(shù)后患者中，分析替格瑞洛早期停藥對臨床轉(zhuǎn)歸的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續(xù)募集2014年1月至2016年5月在解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科住院并接受常規(guī)替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療的≥75歲的ACS或PCI支架植入術(shù)后患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在替格瑞洛治療禁忌證；(2)心臟停搏病史；(3)嚴(yán)重呼吸困難病史；(4)活動性出血、既往大出血史或近期顱內(nèi)出血；(5)血小板低于100×105/μl，近期嚴(yán)重感染及嚴(yán)重肝腎功能不全。對于接受冠狀動脈藥物涂層支架植入或者AMI的患者，負荷劑量給予180 mg替格瑞洛和300 mg阿司匹林，穩(wěn)定劑量給予90 mg、2次/d 的替格瑞洛和100 mg、1次/d的阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療；對于非PCI或者非AMI的患者，穩(wěn)定者給予90 mg、2次/d的替格瑞洛，100 mg、1次/d 的阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療。本研究符合赫爾辛基宣言，并通過了解放軍總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的論證和批準(zhǔn)，所有入選患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

收集所有入選患者臨床基線資料，包括人口統(tǒng)計學(xué)、心血管危險因素、相關(guān)疾病史、診斷分類、實驗室檢查、合并用藥等情況。對所有入選患者自服用替格瑞洛起進行為期12個月的隨訪，記錄患者停用替格瑞洛的時間和原因，觀察隨訪期間3個月內(nèi)替格瑞洛停藥和未停藥患者心血管缺血和出血終點事件發(fā)生的差異。

主要缺血終點事件包括：心源性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、緊急血運重建和支架內(nèi)血栓形成。次要缺血終點事件包括：非緊急血運重建、與植入支架冠狀動脈無關(guān)的缺血事件、心絞痛和心電圖缺血表現(xiàn)、因復(fù)發(fā)心肌缺血或心絞痛再入院、頻發(fā)心絞痛。出血終點事件的判定標(biāo)準(zhǔn)參照出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)制定的心血管出血定義[6]：主要出血終點事件為BARC≥3型，除外BARC 4型(發(fā)生和冠狀動脈旁路移植術(shù)有關(guān)聯(lián)的出血)；次要出血終點事件為BARC≥2型出血事件。聯(lián)合終點事件包括上述所有缺血及出血事件。上述隨訪均由專門經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)師在門診或經(jīng)電話完成，缺血和出血終點事件的判斷由我科臨床藥物試驗中心終點事件判斷專家組確定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 基線資料

本研究共連續(xù)募集了190例符合入選標(biāo)準(zhǔn)的服用替格瑞洛的ACS或PCI支架植入術(shù)后患者。入選患者中，男女比例為1.8∶1(男性122例，女性68例)，年齡(78.7±3.6)歲，不穩(wěn)定型心絞痛患者133例(占70.0%)，非ST段抬高型心肌梗死患者16例(占8.4%)，ST段抬高型心肌梗死患者19例(占10.0%)，接受PCI支架植入者128例(占67.4%)?；颊呋€信息詳見表1，與3個月內(nèi)停用替格瑞洛的患者相比，持續(xù)應(yīng)用替格瑞洛至少3個月患者糖尿病的發(fā)病比例較高(43.1%vs28.8%，P=0.048)，而替羅非班的使用比例較低(32.3%vs48.8%，P=0.03)，其他基線特征在2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 基線資料

ETD: early ticagrelor discontinuation; BMI: body mass index; MI: myocardiac infarction; CABG: coronary artery bypass grafting; PCI: percutaneous coronary intervention; SCAD: stable coronary artery disease; STEMI: ST-segment-elevation myocardial infarction; LVEF: left ventricular ejection fraction; CCBs: calcium channel blockers; PPI: proton pump inhibitor; ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitors; ARBs: angiotensin receptor blockers. Compared with ticagrelor treatment at least 3 months group,*P<0.05

2.2 3個月內(nèi)替格瑞洛停藥的發(fā)生情況及原因

總計65例(占34.2%)患者在3個月內(nèi)停用替格瑞洛，其中住院期間停藥27例(占41.5%)，出院后第1個月內(nèi)停藥15例(占23.1%)，第2個月內(nèi)停藥19例(占29.2%)，第3個月內(nèi)停藥4例(占6.2%)。3個月內(nèi)停用替格瑞洛的患者中，不穩(wěn)定型心絞痛患者46例(占70.8%)，ST段抬高型心肌梗死患者6例(占9.2%)，非ST段抬高型心肌梗死患者4例(占6.2%)，行PCI術(shù)支架植入患者為39例(占60.0%)。停用替格瑞洛后，48例(占73.8%)換為氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療，6例(占9.3%)換為單獨阿司匹林抗血小板治療，3例(占4.6%)未接受抗栓藥治療，8例(占12.3%)失訪。

27例院內(nèi)停藥原因包括：冠狀動脈未見明顯狹窄(12例，占44.4%)、呼吸困難(3例，占11.1%)、出血(3例，占11.1%)、死亡(3例，占11.1%)、經(jīng)濟原因(3例，占11.1%)、非復(fù)雜PCI術(shù)(1例，占3.7%)、冠狀動脈旁路移植手術(shù)(1例，占3.7%)，原因不明者1例(占3.7%)。38例院外停藥原因包括：當(dāng)?shù)責(zé)o法購藥(12例，占31.6%)、出血(7例，占18.4%)、經(jīng)濟原因(5例，占13.2%)、呼吸困難(3例，占7.9%)、死亡(1例，占2.6%)、行非復(fù)雜病變PCI術(shù)(1例，占2.6%)，原因不明者9例(占23.7%)。

2.3 12個月隨訪期內(nèi)終點事件分析

經(jīng)logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，3個月內(nèi)停用替格瑞洛患者發(fā)生主要缺血終點事件比例明顯高于持續(xù)替格瑞洛治療患者(13.8%vs5.7%；HR=3.57，95%CI1.15～11.09；P=0.03)。2組次要缺血事件的發(fā)生風(fēng)險無明顯差異(20.0%vs19.2%；HR=1.13，95%CI0.50～2.51；P=0.76)。2組在12個月隨訪期內(nèi)的BARC≥2型出血事件(12.3%vs12.0%；HR=1.19，95%CI0.45～3.13；P=0.71)和BARC≥3型出血事件的發(fā)生情況(1.5%vs2.4%；HR=0.57，95%CI0.05～6.00；P=0.64)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

3 討 論

本研究分析了≥75歲ACS或PCI術(shù)后患者3個月內(nèi)停用替格瑞洛的原因及停藥對12個月內(nèi)臨床轉(zhuǎn)歸的影響。目前國內(nèi)外尚缺乏關(guān)于老年人替格瑞洛停藥發(fā)生率的數(shù)據(jù)研究，本研究發(fā)現(xiàn)，老年ACS或PCI支架植入術(shù)后患者3個月內(nèi)替格瑞洛停藥發(fā)生率為34.2%。而前期國外研究報道的ACS患者PCI術(shù)后1個月內(nèi)停用替格瑞洛的發(fā)生率為16.7%[7]，住院期間替格瑞洛停藥率約為5.0%～13.6%[8-10]，明顯低于本研究。其原因考慮與不同研究納入的人群和觀察時間不同有關(guān)，本研究的主要研究對象為≥75歲的相對高齡的老年患者，由于高齡是出血的獨立危險因素，因此，強效抗栓藥替格瑞洛的停藥發(fā)生率可能更高。本研究發(fā)現(xiàn)，老年患者3個月內(nèi)停用藥物的最主要原因為患者發(fā)生出血和呼吸困難并發(fā)癥，其次為當(dāng)?shù)責(zé)o法購買藥物。國內(nèi)外其他研究報道的患者院外停用替格瑞洛的主要原因同樣包括出血和呼吸困難等不良副作用[8-11]及經(jīng)濟原因。老年患者出血和呼吸困難的發(fā)生率均高于非老年患者[12]，因此，在老年患者中替格瑞洛的停藥發(fā)生率更高。盡管替格瑞洛于2012年在中國獲批并開始應(yīng)用于臨床，但與西方國家相比，替格瑞洛應(yīng)用時間尚短，因此，在欠發(fā)達地區(qū)可能存在難以購買到該藥的問題，隨著替格瑞洛進入醫(yī)保行列，上述停藥原因?qū)兴档汀?/p>

本研究對190例入選患者進行了為期12個月的臨床隨訪發(fā)現(xiàn)，3個月內(nèi)停用替格瑞洛組主要缺血事件的發(fā)生風(fēng)險是持續(xù)服藥組的2.4倍。PLATO研究顯示[4]，ACS患者應(yīng)用替格瑞洛治療能夠明顯降低死亡及其他心血管不良事件風(fēng)險，并且不增加主要出血風(fēng)險。本研究結(jié)果與PLATO研究結(jié)果相一致。前期研究發(fā)現(xiàn)，ACS或者PCI術(shù)后患者過早停用抗栓藥物會增加心血管不良事件風(fēng)險[12-14]，本研究在老年患者中進一步證實了上述發(fā)現(xiàn)。最新臨床指南推薦，替格瑞洛應(yīng)優(yōu)先應(yīng)用于ACS或復(fù)雜血管病變PCI術(shù)后等高血栓風(fēng)險患者[15,16]，目前尚缺乏針對老年患者應(yīng)用替格瑞洛的推薦意見。前期一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷相比，應(yīng)用替格瑞洛等新型口服抗血小板藥物在老年人群和正常人群中的作用和安全性終點事件無統(tǒng)計學(xué)差異[17]。由于高齡是ACS或者PCI術(shù)后心血管缺血事件發(fā)生的獨立危險因素，因此，老年患者過早停用替格瑞洛可能影響其長期獲益，增加缺血事件的發(fā)生風(fēng)險。本研究同時發(fā)現(xiàn)，持續(xù)至少3個月應(yīng)用替格瑞洛的患者與3個月內(nèi)停用替格瑞洛的患者相比，出血事件發(fā)生風(fēng)險并未增加。由于替格瑞洛是強效抗血小板藥物，臨床醫(yī)師往往更擔(dān)心老年患者出血事件的發(fā)生風(fēng)險，而容易忽視老年人同樣具有高缺血風(fēng)險的情況，因此在該患者人群中應(yīng)用替格瑞洛更為謹(jǐn)慎和保守。

由于本研究屬于單中心觀察性研究，納入病例數(shù)較少，低危缺血風(fēng)險患者比例較高，且未排除不同替格瑞洛應(yīng)用時程對老年患者臨床轉(zhuǎn)歸的影響，因此，本研究的發(fā)現(xiàn)有待于在大樣本和長期隨訪的真實世界中進一步證實。

表2 logistic回歸分析

ETD: early ticagrelor discontinuation; BARC: Bleeding Academic Research Consortium