張?zhí)旌?，陳婧，萬雪梅

(成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院·四川省中醫(yī)院感染科，四川成都 610075)

肝硬化是由各種原因導致的以肝臟彌漫性纖維化、假小葉或再生結節(jié)形成為特征的一種慢性進展性肝臟疾病。肝硬化早期可無明顯癥狀，肝硬化失代償期可出現(xiàn)各種各樣的并發(fā)癥，而腹水是肝硬化失代償期患者常見且嚴重的并發(fā)癥之一，一旦出現(xiàn)腹水，1年病死率約15%，5年病死率為44%～85%[1-2]。自發(fā)性腹膜炎又稱為自發(fā)性細菌性腹膜炎，是肝硬化合并腹水的基礎上，在沒有明確腹腔內臟器感染的情況下引發(fā)腹膜和腹水的細菌感染。有文獻表明，嚴重肝損害患者自發(fā)性腹膜炎在肝硬化腹水中的發(fā)生率為10%～30%[3]。自發(fā)性腹膜炎臨床癥狀常常不典型，如不及時治療，極易發(fā)展為感染性休克、肝腎綜合征等嚴重并發(fā)癥而危及生命。本研究通過回顧性分析我院2014年12月至2017年12月的96例肝硬化腹水并發(fā)自發(fā)性腹膜炎患者，對該類患者的易患因素、臨床表現(xiàn)、實驗室檢測、腹水細菌培養(yǎng)及治療結果進行分析，以提高該病的診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年12月至2017年12月我院住院治療的肝硬化腹水并發(fā)自發(fā)性腹膜炎患者96例，其中男性72例，女性24例，男女比例約為3∶1，患者年齡為29～78歲，平均年齡為（47.8±11.5）歲。其中乙型肝炎后肝硬化52例，丙型肝炎后肝硬化12例，自身免疫性肝硬化5例，原發(fā)性膽汁性肝硬化6例，酒精性肝硬化15例，隱源性肝硬化6例。按Child-Pugh分級，肝功能A級4例，肝功能B級為27例，C級為65例。

1.2 診斷標準

1.2.1 肝硬化診斷標準

均符合2000年中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會西安會議修訂的《病毒性肝炎防治方案》[4]中的診斷標準。

1.2.2 自發(fā)性腹膜炎診斷標準

目前，自發(fā)性腹膜炎尚無統(tǒng)一診斷標準，但主要依賴于診斷于診斷學腹腔穿刺后的腹水細胞學及腹水病原學檢查，參考近年相關文獻，本文自發(fā)性細菌性腹膜炎的診斷標準依據(jù)為[5]：①急性腹膜炎：腹痛、腹部壓痛、反跳痛，腹肌緊張；②全身炎癥反應綜合征的表現(xiàn)或休克：發(fā)熱或體溫不升、寒戰(zhàn)、心動過速、呼吸急促、血壓下降等;③無明顯誘因肝功能惡化；④頑固性腹水或對利尿劑突發(fā)無反應或腎功能衰竭；⑥腹水常規(guī)檢查:腹水白細胞＞500×109/L或腹水白細胞＜500×106/L，但多型核中性粒細胞（PMN）＞250×106/L；⑦腹水培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)致病菌；⑧降鈣素原（PCT）＞0.5 ng/mL。

1.2.3 排除標準

①繼發(fā)性腹膜炎，如消化道穿孔引起的腹膜炎；②肝硬化合并結核性腹膜炎;③癌性腹水。

1.3 研究方法

采用回顧性分析，查閱相關住院病歷，凡符合納入標準者填寫調查表，肝硬化并發(fā)自發(fā)性腹膜炎患者的發(fā)病誘因、病史、癥狀、體征、實驗室結果，診治經過和治療結果。

1.4 療效判定標準

參考《藥物臨床研究指導原則》相關內容擬定療效評價標準：①治愈為患者癥狀消失，腹水消退，感染控制，實驗室檢查恢復正常；②有效為患者癥狀、體征好轉，腹水中PMN細胞下降＞50%；③無效為癥狀及體征無明顯好轉，甚至出現(xiàn)加重，腹水PMN、血常規(guī)白細胞及中性粒細胞百分百、降鈣素原等指標升高，或出現(xiàn)肝腎綜合征、感染性休克等嚴重并發(fā)癥。

1.5 治療方案

①常規(guī)治療：保肝、利尿、維持水電解質平衡、糾正酸堿失衡、人血白蛋白支持治療及補充足夠熱量等對癥支持治療；②抗感染治療：根據(jù)腹水培養(yǎng)及藥敏結果選擇1～2種抗菌藥物抗感染治療,療程至少14 d，若腹水培養(yǎng)未出結果，可經驗性選擇與頭孢三代、四代抗生素抗感染治療，遵循早期、足量、足療程、廣譜等原則；③若患者癥狀明顯，感染嚴重，可行腹腔穿刺放液術或腹腔灌洗術；④治療過程中，密切觀察及處理各種并發(fā)癥，如消化道出血、肝腎綜合征、肝性腦病等；⑤給予腸道微生態(tài)制劑。⑥中藥健脾利水、針灸等治療；

1.6 數(shù)據(jù)分析

統(tǒng)計方法采用SPSS 22.0軟件，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 性別年齡分布特點

在96例自發(fā)性腹膜炎患者中，男性及女性均按照青年（18～40歲）、中年（40～65歲）、老年（＞65歲）分為三組，三組年齡組男女分布差異無統(tǒng)計學意義（P ＞ 0.05），見表1。

表1 男女患者年齡分布情況

2.2 臨床特點

自發(fā)性腹膜炎臨床表現(xiàn)差異明顯，主要臨床表現(xiàn)為腹脹81例（84.3%），腹部壓痛68例（70.8%），腸鳴音減弱63例（65.6%），反跳痛44例（45.8%），發(fā)熱47例（49%），尿量減少46例（47.9%），具體見表2。

表2 肝硬化并自發(fā)性腹膜炎的臨床特征

2.3 實驗室檢查結果

肝硬化并發(fā)行腹膜炎的實驗室檢查結果顯示：血液檢查：白細胞升高者44例（45.8%），降鈣素原＞0.5 ng/mL者92例（95.8%），血培養(yǎng)陽性者5例（5.2%）；腹水檢查：腹水白細胞≥500×106/L者79例（82.3%），PMN≥250×106/L者84例（87.5%），腹水培養(yǎng)陽性者36例（37.5%），腹水粘蛋白陽性者62例（64.6%），腹水白蛋白＜10 g/L者57例（59.4%），相關結果總結見表3。

2.4 腹水培養(yǎng)結果

其中36例腹水培養(yǎng)陽性，陽性率為37.5%，其中5例腹水培養(yǎng)與血培養(yǎng)結果相一致，培養(yǎng)結果中革蘭陰性菌25例（69.4%），革蘭陽性菌11例（30.6%），其中主要以大腸埃希菌為主，占38.9%，詳見表4。

表3 肝硬化并自發(fā)性腹膜炎的實驗室檢查

表4 肝硬化并自發(fā)性腹膜炎腹水培養(yǎng)結果

2.5 治療結果

經過保肝、利尿、抗感染等對癥支持治療2～4周后，治愈40例（41.7%），好轉37例（38.5%），無效19例（19.8%），總體有效率為80.2%。血總膽紅素＜51 umol/L治療有效率大于血總膽紅素≥51 umol/L者，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；血鈉≥135 mmol/L者的治療有效率高于血鈉＜135 mmol/L者，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；無并發(fā)癥者的治療有效率高于有并發(fā)癥者，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）詳見表5、表6、表7。

表5 血總膽紅素與預后的關系

表6 低鈉血癥與預后的關系

表7 并發(fā)癥與預后的關系

3 討論

肝硬化并發(fā)自發(fā)性腹膜炎治療難度大，住院周期長，預后差。近年來有研究報道，失代償期肝硬化患者出現(xiàn)自發(fā)性腹膜炎的發(fā)病率為4.0%～9.0%，而男性發(fā)病率高于女性，出現(xiàn)自發(fā)性腹膜炎后若不及時采取有效治療，病死率可達10.0%～20.0%[6]。

本研究中自發(fā)性腹膜炎患病男女之比約為3∶1，考慮可能與酒精性肝硬化或肝炎肝硬化多見于男性，這也符合我國流行病學特征。男女發(fā)病年齡無統(tǒng)計學差異，自發(fā)性腹膜炎患者發(fā)病的平均年齡為（47.8±11.5)歲，考慮隨著患者年齡增大，機體免疫力越差，越易發(fā)生感染。據(jù)本研究病因學統(tǒng)計，最常見的為肝炎后肝硬化（66.7%），其中主要為乙型肝炎后肝硬化，這主要與我國乙型病毒性肝炎的高發(fā)病率有關，其次為酒精性肝硬化（15.6%），由于乙醇及其代謝物抑制機體免疫力，肝臟Kupffer細胞的活性被抑制，從而導致感染。

自發(fā)性腹膜炎的發(fā)病機制十分復雜，目前尚未完全清楚，但主要與腸道功能障礙、腸道菌群失調、腸道菌群異位及機體免疫功能低下等因素有關，另外，肝硬化門靜脈高壓，側枝循環(huán)建立，使得胃腸道進入血液循環(huán)的細菌部分繞過肝單核巨噬細胞系統(tǒng)，且晚期肝硬化患者全身營養(yǎng)狀況差，肝單核巨噬細胞吞噬功能低下，免疫力差，極易合并消化道、呼吸道、泌尿道感染，細菌入侵機會明顯增加[7-9]。自發(fā)性腹膜炎臨床表現(xiàn)及體征差異大，典型表現(xiàn)以畏寒、發(fā)熱、腹痛、腹部壓痛、反跳痛，不典型者無明顯發(fā)熱、腹痛等表現(xiàn)，以頑固性腹腔積液、肝功進行性惡化等為表現(xiàn)，甚至小部分患者無明顯臨床癥狀，特別是自發(fā)性腹膜炎早期，故容易造成誤診、漏診，這對其早期臨床診斷、早期病原學診斷及早期經驗性抗生素的使用造成臨床上的巨大挑戰(zhàn)[10]。國內一些研究報道[11]，患者體溫、腹部壓痛、外周血中性粒細胞百分百、膽紅素、腹水白細胞及中性粒細胞計數(shù)、腹水粘蛋白等指標對早期篩查自發(fā)性腹膜炎有一定應用價值。另外，近年來有文獻提出，對于肝硬化腹水患者，無論其是否有腹膜感染征象，都應進行診斷性腹腔穿刺，送檢腹水常規(guī)、腹水生化、腹水細菌培養(yǎng)，以便及時診斷自發(fā)性腹膜炎，一方面獲得診斷依據(jù)，另一方面可以通過培養(yǎng)取得病原學證據(jù)從而指導治療[5]。在本研究中腹水送檢為在床旁取得腹水后立即注入血培養(yǎng)瓶，陽性率約為37.5%，其中主要是革蘭陰性菌，以大腸埃希菌最為主，占38.9%，與曾娟和張龍琪的報道相符合[12-13]。由于肝硬化患者合并自發(fā)性腹膜炎病死率較高，如不及時治療，可能誘發(fā)消化道出血、肝腎綜合征、肝性腦病等并發(fā)癥的出現(xiàn)，故早期經驗性正確使用抗生素，對降低其死亡率有至關重要的作用[14]。治療上應用第三代頭孢菌素的治療效果比較理想[15]，但是隨著目前產ESBLS細菌的增多，建議選用第三代頭孢加酶抑制劑的抗生素，且目前耐藥越來越廣泛，建議規(guī)范使用抗生素，早期、聯(lián)合、足量，根據(jù)藥敏結果及時調整抗生素的使用。為了實現(xiàn)可能病原菌的經驗性覆蓋用藥,有文獻建議使用廣譜抗革蘭氏陰性菌與厭氧菌的多種抗生素聯(lián)合用藥,必要時可加用替加環(huán)素或黏菌素類藥物[16],有文獻表示，院內獲得性自發(fā)性腹膜炎經驗性抗感染治療首選碳青霉烯類抗生素，可降低患者死亡率[5]。另外，自發(fā)性腹膜炎患者自身常合并腸道菌群失調，且長期使用抗生素，故口服補充腸道微生態(tài)制劑對自發(fā)性腹膜炎也有幫助。研究[17-19]表明，腸道微生態(tài)制劑可以恢復腸道生態(tài)平衡，改善腸道屏障功能，減少腸源性內毒素及炎癥因子的產生，減少自發(fā)性腹膜炎及肝性腦病的發(fā)生率。

本研究表明，自發(fā)性腹膜炎患者的頸后與其血總膽紅素水平，血鈉水平有無并發(fā)癥有密切相關。本研究中血清總膽紅素升高提示肝細胞受到損害,并發(fā)自發(fā)性腹膜炎后可能會進一步加重肝臟損傷，進一步加劇肝功惡化，導致各種并發(fā)癥發(fā)生而加重病情，增加死亡率。當膽紅素升高到一定程度時,大量膽紅素在腎小管內積聚可形成膽栓，從而誘發(fā)腎損傷加重。有文獻表明[20]，低鈉血癥與自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生呈正相關，影響其預后。肝腎綜合癥、消化道出血、肝性腦病等并發(fā)癥是肝硬化腹水患者常見的嚴重并發(fā)癥,它們與自發(fā)性腹膜炎關聯(lián)密切，互為因果，互相加重，影響自發(fā)性腹膜炎患者的預后。本研究分析發(fā)現(xiàn)，并發(fā)癥在自發(fā)性腹膜炎患者的死亡組和存活組的差異具有統(tǒng)計學意義。

肝硬化并自發(fā)性腹膜炎在中醫(yī)古代文獻上多與“臌脹”、“積聚”等相對應，其病機主要是肝脾腎三臟功能失調，導致氣滯、血淤、水停，三者互結于腹中，初期以邪實為主，中后期為虛實夾雜，正虛邪戀，治以疏肝健脾，化瘀利水。本研究中以參苓白術散為基礎加減運用，其中白術、茯苓、白扁豆健脾利水，莪術、桃仁等活血化瘀，豬苓等利尿消腫，大腹皮、葶藶子等行氣利水……現(xiàn)代藥理研究證實，白術、茯苓具有促進鈉離子排泄，且不會引起電解質紊亂，黃芪、白術、茯苓還可以升高白蛋白調節(jié)機體免疫力，增強肝單核巨噬細胞吞噬功能等[21]。針灸選取水分、水道、足三里、三陰交等行健脾利水之功。

4 結 論

肝硬化并自發(fā)性腹膜炎發(fā)病率及死亡率高，肝硬化腹水患者建議入院后行診斷性腹腔穿刺明確腹水性質。自發(fā)性腹膜炎確診或疑似患者建議盡早予經驗性抗感染治療，待藥敏結果回示后調整用藥，改善肝臟功能，糾正電解質紊亂，積極防治并發(fā)癥，可給予腸道微生態(tài)制劑調節(jié)腸道生態(tài)環(huán)境。另外，中醫(yī)藥對防治自發(fā)性腹膜炎也有著重要作用。多種治療手段綜合使用以提高自發(fā)性腹膜炎患者治愈率。