張偉 汪明 朱先存 左魯生 歐廣超 張兆昕

當慢性乙型肝炎病情發(fā)展為肝硬化時，患者肝功能嚴重受損，易伴發(fā)門靜脈高壓等并發(fā)癥，肝細胞肝癌發(fā)生率明顯升高；因此，早期明確慢性乙型肝炎肝纖維化程度十分重要。目前主流的無創(chuàng)診斷技術(shù)有聲脈沖輻射力成像技術(shù)（ARFI）以及血清學診斷模型（APRI、FIB-4）等[1-2]。本研究主要探討APFI聯(lián)合AST/PLT（ARFI+AST/PLT）診斷肝纖維化程度的價值，并與 ARFI、APRI、FIB-4等無創(chuàng)診斷模型進行比較，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取中國人民解放軍第一二三醫(yī)院2017年2至11月收治的146例慢性乙型肝炎患者為研究對象，其中男 90 例，女 56 例；年齡 25～68（44.0±9.9）歲。慢性乙型肝炎符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》診斷標準[3]。排除合并其他類型病毒性肝炎、脂肪性肝病、藥物性肝病等疾病。

1.2 方法

1.2.1 ARFI檢查 使用德國西門子Acuson-S2000超聲檢查儀，4C1凸陣探頭，頻率4.5MHz，配有ARFI軟件。ARFI檢查時患者取左側(cè)臥位，右手置于頭部，盡量展開肋間隙，經(jīng)肋間取得肝右葉清晰圖像，避開管道組織后選擇VTQ模式，將感興趣區(qū)（ROI）置于距肝臟表面2～4cm處，按下update鍵，記錄肝右葉剪切波速度（SWV，單位以m/s表示），重復測量10次。當測量結(jié)果為xxxx時，提示測量失??；測量成功率＞60%且測量結(jié)果四分位間距與中位數(shù)的比值＜30%為有效數(shù)據(jù)[4]。

1.2.2 超聲引導下經(jīng)皮肝組織穿刺活檢術(shù) 使用日本東芝220超聲檢查儀（配有穿刺探頭，頻率3.5MHz）、美國巴德Magnum自動活檢槍、日本TSK 16G組織活檢針。在超聲引導下經(jīng)肋間對肝右葉進行組織學穿刺，穿刺出兩條長1.5～2.0cm的肝組織條，固定并送病理學活檢。依據(jù)2001年《病毒性肝炎防治方案》將肝纖維化程度分為S0～S4期[5]，其中 S0、S1期為無明顯纖維化期，≥S2期為顯著肝纖維化期，≥S3期為進展期肝纖維化期，S4期為早期肝硬化。

1.2.3 血清學分析 使用全自動生化分析儀及血細胞分析儀，同期對所有患者進行AST、ALT及PLT檢查。

1.2.4 無創(chuàng)診斷模型計算公式 ARFI+AST/PLT診斷模型=[-2.091＋5.760Ln（ARFI）＋1.63Ln（年齡）＋0.981Ln（AST/PLT）][6]；APRI=[（AST/ULN）×100/PLT]，其中ULN為正常值上限；FIB-4=[（年齡×AST）/PLT×ALT的平方根][2]。

表1 不同肝纖維化程度患者年齡及血清學檢測結(jié)果比較

1.3 統(tǒng)計學處理 應用Medcalc for Windows 15.2及SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料用表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。采用Spearman相關(guān)分析4種無創(chuàng)診斷模型與肝纖維化程度的關(guān)系；繪制4種無創(chuàng)診斷模型評價肝纖維化程度的ROC曲線并計算AUC，AUC越接近1說明診斷價值越高，AUC比較采用DeLong檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同肝纖維化程度患者年齡及血清學檢測結(jié)果比較 不同肝纖維化程度患者年齡及血清學檢測結(jié)果比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。其中S4期患者年齡高于 S0、S1期患者（均P＜0.05）；S1期患者血清 ALT水平高于S0期患者（P＜0.05），S3期患者血清ALT水平高于 S0、S2期患者（均P＜0.05）；S1、S2、S3、S4期患者血清AST 水平均高于 S0期患者（均P＜0.05）；S3、S4期患者血清 PLT 水平均低于 S0、S1、S2期患者（均P＜0.05），S4期患者血清PLT水平又低于S3期患者（P＜0.05），見表1。

2.2 不同肝纖維化程度患者4種無創(chuàng)診斷模型計算結(jié)果比較 不同肝纖維化程度患者4種無創(chuàng)診斷模型計算結(jié)果比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。其中S2期患者 ARFI+AST/PLT 高于 S0、S1期患者（均P＜0.05）；S3期患者 ARFI+AST/PLT、ARFI 高于 S0、S1、S2期患者（均P＜0.05），APRI高于 S0期患者（P＜0.05）；S4期患者 ARFI+AST/PLT、ARFI、APRI、FIB-4 高于 S0、S1、S2、S3期患者（均P＜0.05），見表 2。

表2 不同肝纖維化程度患者4種無創(chuàng)診斷模型計算結(jié)果比較

2.3 4種無創(chuàng)診斷模型對不同肝纖維化程度的診斷效能比較 以肝組織穿刺活檢結(jié)果為金標準，ARFI+AST/PLT、ARFI、APRI、FIB-4 與肝纖維化程度均呈正相關(guān)（rs=0.74、0.69、0.54 和 0.57，均P＜0.05）。繪制 4 種無創(chuàng)診斷模型不同肝纖維化程度的ROC曲線，見圖1。診斷顯著肝纖維化（≥S2期）時，ARFI+AST/PLT的診斷價值高于 ARFI、APRI和 FIB-4（Z=2.51、2.98 和 2.33，均P＜0.05）；診斷進展期肝纖維化（≥S3期）時，ARFI+AST/PLT的診斷價值高于 ARFI、APRI和 FIB-4（Z=2.79、3.04 和3.11，均P＜0.05）；診斷肝硬化（S4期）時，ARFI+AST/PLT的診斷價值高于 APRI、FIB-4（Z=2.83、2.32，均P＜0.05），與ARFI比較差異無統(tǒng)計學意義（Z=1.42，P＞0.05），見表3。

3 討論

據(jù)統(tǒng)計，我國慢性乙型肝炎患者約2 000萬例[7]。目前診斷肝纖維化程度的金標準是肝組織穿刺活檢，但它作為有創(chuàng)檢查，其使用受到了一定的限制，如部分病情嚴重患者存在穿刺禁忌證（腹水、凝血功能障礙等）。此外，由于抽樣誤差的存在使得穿刺活檢不適用于患者的定期隨訪觀察[8]。

圖1 4種無創(chuàng)診斷模型診斷不同肝纖維化程度的ROC曲線[a：顯著肝纖維化（≥S2期）；b：進展期肝纖維化（≥S3期）；c：肝硬化（S4期）]

表3 4種無創(chuàng)診斷模型對不同肝纖維化程度的診斷效能比較

近年來，無創(chuàng)診斷肝纖維化技術(shù)不斷發(fā)展，主要有超聲彈性成像技術(shù)、血清學診斷模型。ARFI是一種新型超聲彈性成像技術(shù)，它能定量反映組織硬度，目前廣泛用于甲狀腺、乳腺等組織檢查[9-10]。有學者指出，ARFI對早期肝硬化的診斷價值較高，可代替肝組織穿刺活檢的部分功能[11]。本研究采用ARFI+AST/PLT的診斷模型，以提高慢性乙型肝炎肝纖維化程度較低患者的診斷價值。本研究結(jié)果顯示，4種無創(chuàng)診斷模型與肝纖維化程度均呈正相關(guān)；ARFI+AST/PLT診斷慢性乙型肝炎顯著肝纖維化及進展期肝纖維化優(yōu)于ARFI、APRI、FIB-4；診斷早期肝硬化優(yōu)于APRI及FIB-4，但與ARFI比較差異無統(tǒng)計學意義。以上研究結(jié)果進一步證實ARFI對早期肝硬化的診斷價值，而結(jié)合AST/PLT可提高對較低程度肝纖維化的診斷價值。可見，超聲檢查與血清學檢查相結(jié)合的診斷模型，能較準確反映患者肝纖維化程度，同時避免了有創(chuàng)性檢查帶來的風險，具有重要的臨床意義。此外，對患者肝纖維化程度的無創(chuàng)檢查還有利于評估患者的治療效果。既往認為肝硬化及肝纖維化是無法逆轉(zhuǎn)的，學者對肝纖維化這一過程的多年研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)組織損傷后，肝星狀細胞被活化并迅速增殖，并通過一系列炎性反應導致了肝纖維化，而活化的肝星狀細胞最終被清除，肝纖維化得以逆轉(zhuǎn)[12]。Wu等[13]利用ARFI檢查評估71例慢性乙型肝炎患者治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著治療進展患者肝纖維化程度逐漸下降。

綜上所述，ARFI+AST/PLT對慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度有較高的診斷價值，特別是明顯提高無創(chuàng)檢查技術(shù)對較低程度肝纖維化的診斷準確性，為臨床工作提供可靠依據(jù)。此外，該模型操作簡便、費用較低，具有廣闊的前景。