文｜馬 迪

事實(shí)證明：分子靶向藥在癌癥治療方面確實(shí)有著極為強(qiáng)大的效果。

在人類(lèi)與癌癥抗?fàn)幍穆L(zhǎng)過(guò)程中，治療手段也經(jīng)歷了數(shù)次革命—就在不久前的10月1日，2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了美國(guó)的詹姆斯·艾利森和日本的本庶佑，以表彰兩位科學(xué)家對(duì)癌癥免疫療法的卓越貢獻(xiàn)。

雖然癌癥有很多種，但有一個(gè)共同的特點(diǎn)：某些細(xì)胞不受控制地增殖，擴(kuò)散到健康的器官和組織。對(duì)癌癥最早的認(rèn)知記錄來(lái)自古希臘，“醫(yī)學(xué)之父”希波克拉底最早將癌描述為腫塊，或者叫瘤。

如果把它當(dāng)做腫塊來(lái)認(rèn)識(shí)的話(huà)，那么毫無(wú)疑問(wèn)，切除它是最好的選擇。有歷史記載的第一例癌癥手術(shù)當(dāng)屬1809年美國(guó)人通過(guò)手術(shù)的方式切除卵巢腫瘤。從此之后，伴隨著無(wú)菌技術(shù)和麻醉技術(shù)的發(fā)展，外科手術(shù)成了治療癌癥的主要方式。

1836年，人們第一次通過(guò)顯微鏡觀察到“異常細(xì)胞”，才開(kāi)始認(rèn)識(shí)到腫瘤與癌癥不能混為一談—只有惡性腫瘤才能被稱(chēng)為癌，而那些“異常細(xì)胞”才是真正的兇手。于是乎，在手術(shù)之外，治療癌癥的思路轉(zhuǎn)為如何遏制或者殺死這些細(xì)胞。

最早的放療可追溯到1895年，當(dāng)時(shí)的人們嘗試用X射線(xiàn)和鐳來(lái)治療癌癥。但放射線(xiàn)對(duì)人體細(xì)胞的攻擊是無(wú)差別的，治療癌癥的時(shí)候會(huì)殺死大量的正常細(xì)胞，給患者的傷害極大。

雖然我們經(jīng)常將放化療放到一塊，但是化療卻比放療出現(xiàn)的時(shí)間晚得多。1946年美國(guó)人首次采用氮芥治療淋巴瘤標(biāo)志著現(xiàn)代化療的開(kāi)端。化療藥物的原理是針對(duì)長(zhǎng)得快的細(xì)胞進(jìn)行殺傷。

由于放化療都是全身治療，對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，嚴(yán)重的副作用令人異常痛苦。在早期的放化療過(guò)程中，很多患者都是因?yàn)闊o(wú)法忍受副作用而選擇中斷治療或者自殺（放化療技術(shù)發(fā)展到現(xiàn)在，副作用已經(jīng)極大地降低）。然而直到這個(gè)時(shí)候，人們依舊找不到癌細(xì)胞產(chǎn)生的真正原因。

1953年，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)終于迎來(lái)了重要的轉(zhuǎn)折點(diǎn)：沃森和克里克發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，人類(lèi)對(duì)于生命的認(rèn)知便拓寬到了一個(gè)嶄新的領(lǐng)域，很多無(wú)法解釋的疾病都找了對(duì)應(yīng)的基因突變。癌癥當(dāng)然也不例外。

隨著分子機(jī)制的不斷揭秘，人們發(fā)現(xiàn)癌癥和基因突變的關(guān)系極為密切。既然癌細(xì)胞是因?yàn)榛蛲蛔兌a(chǎn)生，那么我們針對(duì)突變位點(diǎn)進(jìn)行針對(duì)性的治療不就行了嗎？于是癌癥治療的第三次革命—靶向藥物應(yīng)運(yùn)而生。

事實(shí)也證明：分子靶向藥在癌癥治療方面確實(shí)有著極為強(qiáng)大的效果。在肺癌治療中，存在EGFR基因突變，單單使用靶向藥就可以達(dá)到60%-80%的治愈效果，可以說(shuō)是人類(lèi)攻克癌癥的一大勝利。但是，伴隨著分子靶向藥的誕生，癌癥治療的另一個(gè)問(wèn)題又開(kāi)始不斷地凸顯出來(lái)：耐藥。這是由于分子靶向藥一般會(huì)精準(zhǔn)瞄準(zhǔn)某些靶點(diǎn)基因，而一旦靶點(diǎn)基因發(fā)生突變，這種靶向藥物就會(huì)失去作用，患者的癌癥將會(huì)進(jìn)一步地惡化。

癌癥就像懸在人們頭頂?shù)倪_(dá)摩克利斯之劍，我們迫切需要新的治療方法。

就像癌細(xì)胞來(lái)自于人體一樣，我們體內(nèi)也有天然抗癌戰(zhàn)士—免疫細(xì)胞。免疫系統(tǒng)的基本性質(zhì)就是能夠區(qū)分“自我”和“非我”，殺死入侵的細(xì)菌、病毒和其他威脅。刺激免疫系統(tǒng)原有的能力來(lái)對(duì)抗腫瘤細(xì)胞并不是新鮮的想法。在19世紀(jì)末20世紀(jì)初，就有人嘗試使用細(xì)菌來(lái)感染病人，試圖激活免疫系統(tǒng)的防御（當(dāng)然以失敗告終）。

T細(xì)胞是這種防御中的關(guān)鍵角色。如果把T細(xì)胞比作戰(zhàn)斗力強(qiáng)大的坦克，有些蛋白質(zhì)就是坦克的“油門(mén)”，可以加速它殺傷敵人；另外有一些蛋白質(zhì)就是“剎車(chē)”，以免“坦克”傷及無(wú)辜的健康細(xì)胞。

20世紀(jì)90年代，詹姆斯·艾利森在加州大學(xué)伯克利分校的實(shí)驗(yàn)室里研究T細(xì)胞蛋白CTLA-4。他是發(fā)現(xiàn)CTLA-4可以作為T(mén)細(xì)胞剎車(chē)的科學(xué)家之一。幾乎同時(shí)，1992年本庶佑發(fā)現(xiàn)了PD-1，這是在T細(xì)胞表面的另一種蛋白質(zhì)，與CTLA-4相似，也是T細(xì)胞的“剎車(chē)”，只是操作機(jī)制不同。

兩位科學(xué)家不約而同地想到，如果解除T細(xì)胞的“剎車(chē)”，讓免疫系統(tǒng)加速，重新獲得對(duì)癌細(xì)胞的追蹤和殺傷能力，可以幫助我們對(duì)抗癌癥。由此誕生的免疫療法藥物的好處在于，它并不專(zhuān)門(mén)針對(duì)某種癌癥，因此無(wú)論癌細(xì)胞如何快速突變，免疫系統(tǒng)能夠找到它，解決了耐藥性的問(wèn)題。新的臨床研究表明，針對(duì)CTLA-4和PD-1的聯(lián)合治療更加有效，這在黑色素瘤患者中也得到了證明。

2018年諾貝爾獎(jiǎng)官網(wǎng)上有這樣一段話(huà)：“100多年來(lái)，科學(xué)家一直試圖讓免疫系統(tǒng)參與抗擊癌癥的斗爭(zhēng)……現(xiàn)在已經(jīng)徹底改變了癌癥治療方法，從根本上改變了我們對(duì)癌癥治療方式的看法?！比缃?，癌癥的治療已經(jīng)打開(kāi)了一扇新的大門(mén)，相信不遠(yuǎn)的未來(lái)，人們?cè)僖膊槐卣劇鞍鄙兞恕?/p>