錢 波， 李 楊， 徐 敏

1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬上海市第一人民醫(yī)院消化科，上海 200080; 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院(江蘇省中醫(yī)院)消化內(nèi)鏡中心

胰腺未分化癌是一種極其罕見的胰腺惡性腫瘤，約占胰腺腫瘤的2%～7%[1]，另有些報(bào)道稱其發(fā)生率僅為0.25%[2]。胰腺未分化癌缺乏特異的臨床表現(xiàn)，無敏感的實(shí)驗(yàn)室檢查方法，影像學(xué)檢查僅顯示占位性病變，惡性程度比普通胰腺癌更高，治療效果不佳，預(yù)后極差。國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道極少，對其臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后所知甚少。近日，我院收治了1例胰腺未分化癌病例，本文就此病例及檢索出近10年來國內(nèi)外相應(yīng)文獻(xiàn)報(bào)道的病例，對胰腺未分化癌的診斷、治療、預(yù)后作出分析，為胰腺未分化癌的診療提供參考。

病例患者，女，43歲。因“乏力伴便血4 d”入院?；颊? d前無明顯誘因下出現(xiàn)乏力，排便時(shí)有少量鮮血、黏液，伴嘔吐，嘔吐物為咖啡色樣液體。血常規(guī)示血紅蛋白：50 g/L，白細(xì)胞：10.31×109L-1，中性粒細(xì)胞比率：80.7%，C反應(yīng)蛋白：89.8 mg/L。生化常規(guī)示天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶：90.2 U/L，血清γ谷氨?；D(zhuǎn)移酶：84.3 U/L，血清堿性磷酸酶：768 U/L，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶：26.0 U/L，白蛋白：29 g/L，肌酐：108 μmol/L。腫瘤標(biāo)志物：AFP、CEA、CA199均處于正常范圍。上腹部增強(qiáng)CT示十二指腸降段占位，大小為6.2 cm×6.0 cm，向外生長，胰腺鉤突受壓，與病變分界不清(見圖1)。增強(qiáng)MRI示十二指腸框增大，降段內(nèi)側(cè)見腫塊影，大小為6.2 cm×6.0 cm，呈T1W1低信號，T2W1不均勻高信號，增強(qiáng)后不均勻強(qiáng)化，邊界尚清，十二指腸腔受壓外移，胰頭呈八字狀，與病變關(guān)系密切(見圖2)。胃十二指腸鏡提示：十二指腸降部見一約2.0 cm×3.0 cm大小腫塊，表面高低不平，觸之易出血。病理診斷：(十二指腸降段)考慮為:(1)間質(zhì)瘤可能；(2)副神經(jīng)節(jié)瘤可能。免疫組化：MelanA(-)、H-caldes(-)、Des(-)、Vim(+)、SMA(-)、myoD1小灶(+)、HMB45(-)、CD10偶見(+)、S-100(-)、CHG(-)、CD117(-)、EMA(+)、CD34(-)、CK(-)、hepatocyte(-)、CAM5.2(-)、NSE(-)、Syn偶見(+)。

圖1 上腹部增強(qiáng)CT(如箭頭所示)；圖2 增強(qiáng)MRI(如箭頭所示) Fig 1 Enhanced CT (follow the arrow); Fig 2 Enhanced MRI (follow the arrow)

經(jīng)患者及家屬同意后行手術(shù)探查，術(shù)中發(fā)現(xiàn)：十二指腸降部惡性腫瘤，約12 cm×9 cm，腫塊質(zhì)地中等，未侵犯膽管及周圍其他組織、器官，與門靜脈、腸系膜上血管、結(jié)腸中動(dòng)脈間無浸潤。胰頭后、胰腺鉤突等部位未見明顯腫大淋巴結(jié)。膽總管無擴(kuò)張。肝臟外觀正常，未觸及明顯腫塊，盆腔未觸及明顯腫塊，腹腔少量腹水，遂行胰十二指腸切除術(shù)。術(shù)后大體病理：胰頭處見一大小約11 cm×9 cm×8cm腫塊，切面灰白質(zhì)嫩，邊界清，侵及腸黏膜。腫塊旁找到結(jié)節(jié)5枚，直徑0.6～1.2 cm。鏡檢：瘤細(xì)胞呈多邊形、短梭形，大部分胞質(zhì)內(nèi)可見嗜酸性顆粒，小部分胞質(zhì)透亮，部分呈脂肪樣，核大異型明顯，核分裂像易見，并查見病理核分裂像，散在分布瘤巨細(xì)胞，部分核偏位，腫瘤組織巢片狀排列，間質(zhì)內(nèi)血管豐富，伴灶性壞死，局灶微囊發(fā)布(見圖3～4)。免疫組化：CK(-)、CA199(-)、CK20(-)、Vim(+)(見圖4)、AAT(-)、CgA(-)、Syn(-)、NSE(-)、AFP(-)、HepPar-1(-)、CK8(-)、CK18(-)、CK19(-)、CD117(-)、Dog-1(-)、CD34(-)、des(-)、S-100(-)、KP-1散在(+)、MSA(-)、myoD1漿(+)、LCA(-)、CD38(-)、CD138(-)、SMA(-)、CK7(-)。本院病理診斷：(胰頭部)間葉源性惡性腫瘤，傾向軟組織肉瘤，送檢標(biāo)本于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行基因檢測，確診為：胰腺未分化癌?；颊咝g(shù)后1個(gè)月起接受吉西他濱化療，4個(gè)療程后改用卡培他濱，用藥2個(gè)療程，后續(xù)予xelox方案化療，即奧沙利鉑+卡培他濱，至第5個(gè)療程時(shí)，患者出現(xiàn)3級手足綜合征，上述化療方案減量，4個(gè)療程結(jié)束后患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38 ℃，遂改用伊立替康+雷替曲塞化療3個(gè)療程。術(shù)后16個(gè)月患者死亡。

圖3 HE染色(100×)；圖4 Vim免疫組化(+)(100×) Fig 3 HE (100×); Fig 4 Vim immunohistochemistry (+) (100 ×)

項(xiàng)目國內(nèi)(n=26)國外(n=25)總例數(shù)腫瘤直徑 <5 cm099 5～10 cm181230 >10 cm8412診斷方法 EUS-FNA033 手術(shù)262248細(xì)胞形態(tài) 梭形細(xì)胞14923 多形巨細(xì)胞121830 破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞8816 圓形細(xì)胞間變型123病理免疫組化 CD6813821 Vim121426 CK8513 EMA819化療藥物 GEM8715 5-FU145 S-1055 TS-1022

注：EUS-FNA:超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺；GEM:吉西他濱；5-FU:5-氟尿嘧啶；S-1:替吉奧；TS-1:一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，包括替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)及奧替拉西(Oxo)。

討論胰腺未分化癌，也稱間變癌，是一類罕見的胰腺非內(nèi)分泌腫瘤。在PubMed、Embase、Web of Science中檢索2007年至2017年國外關(guān)于胰腺未分化癌的報(bào)道，輸入關(guān)鍵詞“pancreas”and“anaplastic carcinomas”or“undifferentiated carcinomas”，經(jīng)篩選后發(fā)現(xiàn)27篇。在萬方、知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫中檢索詞“胰腺未分化癌”、“胰腺間變癌”等發(fā)現(xiàn)近10年間有14篇相關(guān)文獻(xiàn)。最終共41篇，其中39篇附有病例，共報(bào)道病例51例(見表1)[3-39]。男25例，女26例，在這些病例中歐洲人占25例，亞洲人26例。由此可見，胰腺未分化癌與普通的胰腺癌一樣，在年齡、性別分布因素等方面無明顯差異，多發(fā)生于60歲左右的老年人，男女發(fā)病概率相當(dāng)，歐洲人與亞洲人發(fā)病概率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。胰腺未分化癌患者臨床表現(xiàn)不典型，主要有發(fā)熱、納差、腹痛腹瀉、腰酸背痛、消瘦、乏力等非特異性表現(xiàn)，部分有黃疸、惡心、嘔吐等。左上腹一般可觸及包塊，伴或不伴有壓痛。51例病例中以腹痛為首發(fā)癥狀的有34例(66.67%)，其中15例伴納差、體質(zhì)量減輕，2例伴有黑便；4例以皮膚鞏膜黃染為首發(fā)癥狀；較少數(shù)以乏力、便血起病。而我院收治的1例胰腺未分化癌病例，患者為中年女性，以嘔吐、便血、乏力為首發(fā)癥狀，臨床表現(xiàn)不典型。體格檢查未見明顯異常。就上述表現(xiàn)，難以與一般消化道腫瘤區(qū)別，最初誤診為十二指腸惡性腫瘤，經(jīng)手術(shù)病理方確診。

資料顯示，我院收治的胰腺未分化癌患者實(shí)驗(yàn)室檢查可見血紅蛋白明顯降低，白細(xì)胞增多及中性粒細(xì)胞比例升高，伴有C反應(yīng)蛋白輕度升高。有回顧性研究[8,10]表明，當(dāng)診斷為有囊腫樣外觀的胰腺腫瘤時(shí)需考慮胰腺未分化癌，尤其是有嚴(yán)重的貧血，白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，血清CA199水平升高，有上皮樣和桿狀的組織學(xué)特點(diǎn)，CK/EMA、Vim的共表達(dá)及SMARCB1/INI1蛋白表達(dá)的缺失。該病影像學(xué)檢查無明顯的特異性，表現(xiàn)為占位性病變，邊界清楚、不均質(zhì)的團(tuán)塊，可通過CT、MRI檢查與胰腺肉瘤、胰腺實(shí)性乳頭狀瘤等疾病鑒別，但敏感度和特異度均不高。胰腺肉瘤：CT可見胰腺部位一密度升高、均勻，邊界清楚的腫塊；胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤：屬胰腺上皮源性囊實(shí)性腫瘤，易并發(fā)出血及壞死，CT示實(shí)性成分表現(xiàn)為“浮云”征或呈附壁結(jié)節(jié)，或表現(xiàn)為囊實(shí)性相間分布。以實(shí)性成分為主者，囊性成分多位于包膜下。有明顯完整光滑的包膜，且強(qiáng)化明顯。而胰腺導(dǎo)管腺癌與未分化癌的表現(xiàn)類似，依據(jù)影像學(xué)結(jié)果無法區(qū)分。近年來，隨著輔助超聲的發(fā)展，超聲內(nèi)鏡、EUS-FNA逐漸用于診斷胰腺未分化癌[10，16]，但其敏感度和準(zhǔn)確度仍然缺乏大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)的報(bào)道。所收集的51例病例中也僅3例采用EUS-FNA診斷(僅占5.88%)，且均為國外病例。

該類腫瘤生長迅速，在發(fā)現(xiàn)時(shí)瘤體直徑較大。51例病例中發(fā)病部位在胰頭的有17例，胰體尾部34例，腫瘤直徑1.7～15.0 cm，平均(7.4±4.0)cm，其中16例伴有破骨細(xì)胞樣改變。迄今為止，尚未有針對胰腺未分化癌行之有效的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。一旦發(fā)現(xiàn)，多是手術(shù)切除，少數(shù)輔以化療，極少數(shù)直接化療，最常用的化療方案有吉西他濱單藥化療和吉西他濱+鉑類+5-FU的聯(lián)合用藥。在這些報(bào)道的病例中，只有1例未行手術(shù)直接化療；51例病例中，采取化療者共21例，國內(nèi)8例，國外13例，超過半數(shù)采用吉西他濱化療。胰腺未分化癌患者的預(yù)后很差，約2/3的患者術(shù)后1年內(nèi)死亡，90%的患者平均存活15個(gè)月左右，而回顧性資料分析發(fā)現(xiàn)患者平均生存期約10個(gè)月。

胰腺未分化癌作為一種罕見的胰腺惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅人類的生命健康，尤其是60歲以上的老年人。由于其臨床表現(xiàn)無明顯特異性，血清學(xué)及影像學(xué)檢查無法明確，一般發(fā)現(xiàn)時(shí)即處于中晚期，診斷主要依靠病理。手術(shù)切除，輔以化療是目前主要的治療手段。該類腫瘤惡性程度極高，就目前的干預(yù)措施尚不能有效地改善預(yù)后，延長壽命。對于胰腺未分化癌還需我們進(jìn)行深入的研究，以期能早日診斷，有效治療，改善預(yù)后。