褚建華，蔣駿麟，衛(wèi)江鴿

(江蘇省無錫市第五人民醫(yī)院,江蘇 無錫 214000)

肺癌是臨床常見惡性腫瘤之一，早期不易發(fā)現(xiàn)，致使錯失最佳手術(shù)時機。放化療則成為臨床治療晚期肺癌的常用治療手段，但部分患者化療效果不佳，且化療會產(chǎn)生全身毒副反應，影響患者的生存質(zhì)量；放療可通過明顯的局部治療作用，殺滅腫瘤細胞，且全身毒副作用較小，患者耐受性較好，但放療只對局部病灶有效，不能解決全身轉(zhuǎn)移的問題，且在抑制肺癌細胞株生長的同時也會對正常組織細胞產(chǎn)生殺傷作用，由此易損傷機體免疫功能，繼而影響總體放療效果[1]。中醫(yī)在治療肺癌中積累了豐富的臨床經(jīng)驗，中醫(yī)輔助治療肺癌不但可抑制腫瘤生長及遠處轉(zhuǎn)移，減少相應毒副反應，而且可改善機體免疫功能，繼而有助于增加放化療敏感性，提高臨床治療效果[2]。欖香烯注射液是一種抗腫瘤中成藥，在惡性腫瘤治療中具有增效減毒的作用。血清基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是惡性腫瘤進展的重要指標，可用于評估治療效果。筆者觀察了常規(guī)放療聯(lián)合欖香烯注射液治療晚期原發(fā)性非小細胞肺癌(NSCLC)的近期療效及對血清MMP的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2015年2月—2016年2月我院收治且符合《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范(原發(fā)性支氣管肺癌)》[3]中的相關(guān)診斷標準的晚期原發(fā)性非小細胞肺癌患者216例，均經(jīng)病理學檢查確診；肺癌TNM分期為Ⅲb～Ⅳ期；預計生存期≥6個月，Karsnofsky評分(KPS)>60分；年齡21～75歲；均不愿意接受化療或化療結(jié)束8周以上；可耐受放療；患者均對本研究知情，且簽署知情同意書。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準。排除心肝腎嚴重功能障礙及免疫功能障礙、造血功能障礙者及繼發(fā)腦轉(zhuǎn)移者，孕婦及哺乳期婦女，對放療嚴重過敏者，近1個月內(nèi)接受影響免疫功能藥物治療者，正在接受其他臨床研究者，肺部病灶不可測量者，小細胞肺癌或合并其他惡性腫瘤者，病情危重而不能耐受放療等放療禁忌證者，不能按療程治療者，因各種原因終止治療者。隨機將入選者分為2組：觀察組108例，其中男58例，女50例；TNM分期Ⅲb期67例，Ⅳ期41例；病理分型鱗癌85例，腺癌23例；左肺55例，右肺53例。對照組108例，其中男55例，女53例；TNM分期Ⅲb期69例，Ⅳ期39例；病理分型鱗癌82例，腺癌26例；左肺57例，右肺51例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對照組采用6 MV直線加速器對胸部行常規(guī)放射治療，先自胸廓入口到肋膈角水平行CT掃描，以勾勒靶區(qū)，包括腫瘤靶體積(GTV)、臨床靶區(qū)(CTV)和計劃靶區(qū)(PTV)，先給予DT 50 Gy進行照射，對殘余病灶縮野加量照射至總劑量60～70 Gy，每日照射2.0 Gy，總治療時間為4周，照射過程中以PTV，兩肺V20≤30%，兩肺V30≤20%，心臟V40<40%～50%，脊髓受照量≤45 Gy作為95%等劑量曲線標準。在放療期間予以糖皮質(zhì)激素、甘露醇等輔助治療。觀察組在放療基礎上給予欖香烯注射液(大連華立金港藥業(yè)有限公司，國藥準字H10960114)0.4～0.6 g溶于生理鹽水500 mL中靜脈滴注，1次/d，3周為1個療程，治療2個療程，療程間休息1周。

1.3觀察指標 ①參照RECIST標準[4]評估2組近期臨床療效。完全緩解(CP)：照射目標病灶均消失，且可維持≥4周；部分緩解(PR)：基線病灶長徑總和縮小30%以上，并可維持≥4周；穩(wěn)定(SD)：病灶體積縮小50%以下，或增大25%以下；進展(PD)：基線病灶長徑總和增加25%以上，或出現(xiàn)新病灶。CR+PR為近期總有效。②分別于治療前后于清晨空腹抽取肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法(ELISA法)測定MMP-2和MMP-9水平，采用流式細胞儀檢測外周血T淋巴細胞亞群CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+值。③記錄2組治療過程中毒副反應發(fā)生情況；隨訪6個月，記錄2組病灶轉(zhuǎn)移發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行分析。計數(shù)資料采用例(%)表示，組間比較采用2檢驗；計量資料采用表示，組間比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.12組近期療效比較 觀察組近期臨床總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組近期療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后血清MMP-2和MMP-9水平比較 2組治療后血清MMP-2、MMP-9水平均顯著低于治療前(P均<0.05)，且觀察組治療后的血清MMP-2、MMP-9水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清MMP-2和MMP-9水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后外周血免疫功能指標比較 2組治療后CD4+水平和CD4+/CD8+值均明顯高于治療前(P均<0.05)，且觀察組均顯著高于對照組(P<0.05)；2組CD8+水平無明顯變化(P均>0.05)。見表3。

2.42組毒副反應及隨訪病灶轉(zhuǎn)移情況比較 2組均未發(fā)生Ⅲ級以上毒副反應，觀察組惡心嘔吐、放射性食管炎、放射性肺炎、白細胞降低發(fā)生率均明顯低于對照組(P均<0.05)；隨訪6個月，病灶轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

表3 2組治療前后外周血外周血T淋巴細胞亞群指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

表4 2組不良反應發(fā)生情況比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

非小細胞肺癌是肺癌常見類型之一，占肺癌總發(fā)生率的80%以上。該類型肺癌對放療中度敏感，因此局部放療則成為治療晚期NSCLC重要療法之一，但在放療抑制癌細胞的同時，也會對周圍正常細胞產(chǎn)生殺傷作用，影響正常機體免疫功能[5-6]。很多長期放療患者在放療后期，因機體免疫功能降低，致使放療毒副作用增多，而無法耐受放療進程，甚至中止放療，而若中止放療后，機體內(nèi)殘留腫瘤細胞往往會迅速增殖，易導致腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移，最終影響治療效果[7-8]。因此，如何在放療有效殺滅癌細胞的同時提高機體免疫功能，減少正常組織細胞受損，抑制腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移則成為臨床醫(yī)師重要研究課題之一。

隨著中醫(yī)對惡性腫瘤治療研究的不斷深入，一些抗腫瘤中藥制劑廣泛應用于臨床。其中欖香烯注射液即是一種從中藥莪術(shù)中提取有效成分制成的抗腫瘤中成藥。莪術(shù)能行氣止痛、消積散結(jié)、破血祛瘀，其有效成分主要為β-欖香烯、γ-欖香烯、σ-欖香烯，可抑制腫瘤細胞的DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成，誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞生長[9-10]；還可直接作用于細胞膜，改變和增強腫瘤細胞的免疫原性，誘發(fā)和促進機體對腫瘤細胞的免疫反應[11-12]。本研究結(jié)果顯示，觀察組近期療效、治療后CD4+和CD4+/ CD8+均顯著高于對照組，而各種不良反應發(fā)生率明顯低于對照組。提示在放療基礎上，輔以欖香烯注射液有助于提高近期療效，并可增強細胞免疫功能，減少放療相關(guān)不良反應。

有研究顯示，腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移與基底膜或細胞外基質(zhì)降解密切相關(guān)[13]，而MMP-2和MMP-9是高度保守的內(nèi)切蛋白酶家族成員，在病理情況下，當MMP-2、MMP-9被激活后，會降解細胞外基質(zhì)成分，并突破基質(zhì)屏障，致使腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移[14]。因此，抑制血清MMP-2、MMP-9活性，對防止血管基底膜降解，減少腫瘤血管生成，阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移有重要價值[15]。既往臨床研究顯示，欖香烯注射液治療肺癌腦轉(zhuǎn)移患者效果較好，且可明顯下調(diào)血清MMP-2和MMP-9水平[16-17]。本研究結(jié)果也顯示，觀察組治療后血清MMP-2、MMP-9水平均明顯低于治療前和對照組；隨訪6個月后，觀察組病灶轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯低于對照組。證實欖香烯注射液可抑制MMP-2、MMP-9活性，繼而抑制其介導的腫瘤轉(zhuǎn)移過程，減少病灶轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

綜上所述，欖香烯注射液聯(lián)合放療治療晚期非小細胞肺癌可增強機體細胞免疫功能，提高近期抗腫瘤的臨床療效，并可減少放療所引起的毒副反應，降低血清MMP-2、MMP-9水平，對抑制病灶轉(zhuǎn)移有積極的臨床價值，臨床可根據(jù)患者具體情況選擇應用。