董勝肖，劉惠敏，劉文格，靳海峰

(解放軍白求恩國際和平醫(yī)院，河北 石家莊 050082)

慢性乙肝是臨床常見病，病毒侵犯肝細胞，使肝細胞大量壞死，結(jié)締組織增生，導致肝纖維化改變，久之會發(fā)展為肝硬化[1]。據(jù)統(tǒng)計，30%～50%的肝硬化患者常并發(fā)全身炎癥反應綜合征，機體釋放過多的炎性因子，引起炎性反應失控和免疫紊亂，反過來又會進一步加重肝硬化[2]。乙肝肝硬化的基礎(chǔ)治療為抗病毒治療，其通過降低病毒活性減輕肝損傷。然而單純的抗病毒治療可以產(chǎn)生耐藥性，且長期使用效果會逐漸減弱，不良反應增多，所以聯(lián)合中藥治療逐漸受到臨床醫(yī)生的重視[3]。筆者觀察了扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋片對乙肝后肝硬化合并全身炎癥反應綜合征的患者肝纖維化指標、脂質(zhì)過氧化指標和臨床預后的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2012年1月—2016年12月在我院就診的乙型肝炎肝硬化合并全身炎癥反應綜合征患者306例為研究對象，乙肝肝硬化的診斷參照《病毒性肝炎防治方案》[4]的診斷標準，全身炎癥反應綜合征的診斷參照美國胸科醫(yī)師學會和危重病醫(yī)學會聯(lián)席會的標準[5]：體溫高于38 ℃或低于36 ℃；心率>90次/min；呼吸頻率>20次/min或過度通氣，p(CO2)<32 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；WBC>10×109L-1或<4×109L-1；上述每項計1分，2分及以上診斷為全身炎癥反應綜合征。患者HBV DNA陽性，患者及其家屬能積極配合檢查和治療，并簽署知情同意書。排除酒精性、膽汁性等其他疾病引起的肝硬化者；3個月內(nèi)經(jīng)過抗纖維化治療者；妊娠婦女；伴有其他嚴重內(nèi)科疾病者。將306例納入研究的患者隨機分為對照組和觀察組，每組153例，2組性別、年齡、體溫、呼吸、心率、WBC和肝功能Child-Pugh分級比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2治療方法 2組均給予保肝、白蛋白等支持對癥治療，維持水電解質(zhì)平衡，保證熱量攝入。對照組給予恩替卡韋片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20052237)口服，0.5 mg/次，1次/d，療程24周。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予扶正化瘀膠囊(上海黃海制藥有限責任公司，國藥準字Z20020073)口服，5粒/次，3次/d，療程24周。

1.3觀察指標 ①肝纖維化指標：分別于治療前后采取患者晨起肘靜脈血5 mL，檢測透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原肽(PC-Ⅲ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)和層黏連蛋白(LN)水平。②脂質(zhì)過氧化指標：分別于治療前后采取患者晨起肘靜脈血5 mL，檢測丙二醛(MDA)、晚期蛋白氧化產(chǎn)物(AOPPs)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)和超氧化物歧化酶(SOD)水平。③肝功能指標及HBV DNA定量：分別于治療前后采取患者晨起肘靜脈血5 mL，檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)及HBV DNA定量。④臨床預后：統(tǒng)計2組門靜脈高壓、肝性腦病、肝腎綜合征和細菌感染的發(fā)生率和病死率。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后肝纖維化指標比較 治療后2組HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C和LN水平均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組降低程度較對照組更顯著(P均<0.05)。見表2。

2.22組治療前后脂質(zhì)過氧化指標水平比較 治療后2組MDA、AOPPs及對照組GSH-Px水平均明顯降低(P均<0.05)，2組SOD水平均明顯升高(P均<0.05)，且觀察組MDA、AOPPs水平均顯著低于對照組(P均<0.05)，SOD水平顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后肝纖維化指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后肝功能指標及HBVDNA定量比較 治療后2組ALT、AST和TBil水平及HBV DNA定量均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組降低程度較對照組更顯著(P均<0.05)。見表4。

表3 2組治療前后脂質(zhì)過氧化指標水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.42組臨床預后比較 觀察組門靜脈高壓、肝性腦病、肝腎綜合征和細菌感染的發(fā)生率和病死率均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表5。

表4 2組治療前后肝功能指標及HBV DNA定量比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表5 2組臨床預后比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

乙型肝炎后肝硬化常合并全身炎癥反應綜合征，其發(fā)病機制可能為：一方面肝細胞變性壞死，纖維組織增生和假小葉形成，從而引起肝功能減退，清除炎性因子的能力下降；另一方面乙肝后肝硬化形成的門脈高壓可以引起腸道黏膜淤血、缺氧，從而導致上皮細胞變性壞死，腸道黏膜屏障破壞[6]，細菌和內(nèi)毒素發(fā)生移位，引起炎性因子的釋放，發(fā)生全身炎癥反應綜合征[7]，而全身炎癥反應綜合征反過來又會進一步促進肝細胞的損傷。肝纖維化診斷的金標準是肝組織活檢，但由于其具有一定的創(chuàng)傷性，不能常規(guī)使用。血清肝纖維化四項指標與肝組織纖維化的發(fā)展程度一致，可以作為肝纖維化診斷的可靠指標[8]。

氧自由基及脂質(zhì)過氧化在乙肝后肝硬化的發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，其代謝產(chǎn)物可以激活星狀細胞和Kupffer細胞，介導細胞分化和增殖，促進膠原的合成。MDA是脂質(zhì)過氧化的代謝產(chǎn)物之一，其可以改變細胞膜的結(jié)構(gòu)，降低細胞膜上ATP酶的活性。AOPPs也是標志性的氧化產(chǎn)物之一，可以反映機體脂質(zhì)過氧化的程度[9]。SOD和GSH-Px是重要的抗氧化酶，可以清除機體過氧化產(chǎn)物，減輕活性氧對機體的損害，修復肝損傷[10-11]。

恩替卡韋片是鳥嘌呤核苷類抗病毒藥物，其一方面可以經(jīng)過磷酸化轉(zhuǎn)為三磷酸鹽，與三磷酸脫氧鳥嘌呤發(fā)生作用，阻止后者與HBV DNA聚合酶的結(jié)合，從而阻止HBV DNA復制；另一方面還可以減少星狀細胞的激活和膠原纖維的合成，從而減輕肝纖維化[12-13]。恩替卡韋片抗乙型肝炎病毒臨床效果好，耐藥率低，不良反應較少。

肝硬化屬中醫(yī)學中“脅痛”“肝積”“癥積”等范疇，其病機為正氣不足，外感濕熱，毒邪內(nèi)侵致血運失暢，肝郁氣滯，結(jié)而成痞，因此治療上應當采取扶正固本、疏肝解郁、補氣活血之策略[14]。扶正化瘀膠囊的主要成分為丹參、蟲草菌粉、桃仁、絞股藍、松花粉和五味子，方中的丹參可以活血化瘀、疏肝散結(jié)、理氣解郁；蟲草菌粉補肝益腎；桃仁活血祛瘀；絞股藍健脾益氣、清熱解毒；松花粉化濕益氣、祛風化瘀；五味子補腎生津。諸藥合用共奏活血化瘀、益氣養(yǎng)肝、扶正祛邪之功效。相關(guān)研究表明，扶正化瘀膠囊可以降低乙肝病毒DNA變異，可明顯改善肝組織炎癥反應及肝纖維化[15]。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C、LN、ALT、AST和TBil水平及HBV DNA定量均明顯低于對照組；觀察組治療后MDA、AOPPs水平降低的幅度明顯大于對照組，SOD水平升高的程度明顯大于對照組；觀察組門靜脈高壓、肝性腦病、肝腎綜合征和細菌感染的發(fā)生率和病死率均明顯低于對照組。提示扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋片可以有效治療乙型肝炎肝硬化合并全身炎癥反應綜合征，改善患者肝纖維化，機制可能與減輕脂質(zhì)過氧化損傷有關(guān)。