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        萬古霉素治療新生兒敗血癥的血藥濃度監(jiān)測和療效及其對免疫功能的影響

        2018-11-20 02:14:58徐軍呂一枝李志飛鄒英杰湯晶晶
        中國全科醫(yī)學(xué) 2018年33期
        關(guān)鍵詞:敗血癥萬古霉素血藥濃度

        徐軍,呂一枝,李志飛,鄒英杰,湯晶晶

        新生兒敗血癥是指病原菌侵入新生兒血液循環(huán),并在其中生長、繁殖、產(chǎn)生毒素,進(jìn)而引發(fā)全身性嚴(yán)重感染,導(dǎo)致微血管栓塞形成、組織細(xì)胞變性壞死和彌漫性出血,引起新生兒肺、肝、腎等器官發(fā)生功能障礙,嚴(yán)重影響患兒的生長發(fā)育,病死率極高[1]。多種病原菌可引起新生兒敗血癥,尤其凝固酶陰性葡萄球菌感染呈明顯增多趨勢[2],居新生兒細(xì)菌感染的首位[3],其中革蘭陽性球菌特別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)是新生兒病房和新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(NICU)常見的病原菌[4]。萬古霉素是一種由鏈霉菌屬衍生的糖肽類抗生素,對MRSE和MRSA均具有明顯的殺菌特性,是目前臨床治療上述細(xì)菌所致重癥感染的首選藥物[5];而隨著制造工藝的改進(jìn),萬古霉素的藥動學(xué)機(jī)制已較為明確,血藥濃度監(jiān)測(TDM)在成人患者中已不被作為常規(guī)監(jiān)測項(xiàng)目,但新生兒的肝腎功能尚不完善,新生兒應(yīng)用萬古霉素的劑量以及是否需要進(jìn)行TDM還存在一定的爭議[6]。為此,本院對50例敗血癥患兒進(jìn)行了一項(xiàng)橫斷面研究,探討應(yīng)用萬古霉素治療新生兒敗血癥的TDM情況、療效及其對免疫功能的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

        表1 A、B、C組患兒一般資料比較Table 1 General information of group A,B,C

        1 資料與方法

        1.1 一般資料 選取2015年7月—2017年1月寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院使用萬古霉素治療敗血癥的住院新生兒50例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)患兒住院治療期間確診為敗血癥并使用萬古霉素治療;(2)患兒日齡≤28 d;(3)患兒家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)住院治療期間未進(jìn)行藥敏試驗(yàn);(2)合并嚴(yán)重的先天性心臟病、肺部疾病或神經(jīng)功能缺損;(3)存在肝腎功能不全。根據(jù)監(jiān)測的患兒萬古霉素谷濃度,分為A組(<10 mg/L)8例,B組(10~20 mg/L)34例和C組(>20 mg/L)8例。3組患兒一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見表1);同期另選擇非感染性疾病或非免疫系統(tǒng)疾病的住院新生兒50例作為對照組。本研究經(jīng)本院倫理委員會審議通過。

        1.2 治療方案 患兒在入院初應(yīng)用頭孢美唑針+美洛西林/舒巴坦針治療后無效,經(jīng)血、痰、分泌物以及腦脊液培養(yǎng),結(jié)果顯示為MRSA感染,藥敏試驗(yàn)顯示對萬古霉素敏感,改用萬古霉素(日本禮來公司,國藥準(zhǔn)字H20080356,500 mg)治療,10~15 mg·kg-1·次-1,出生7 d以內(nèi)的新生兒每12 h給藥1次,出生7~28 d的新生兒每8 h給藥1次,均用微量泵靜脈給藥,給藥時間維持在60 min以上[7]。根據(jù)TDM情況,對于谷濃度低于10 mg/L的患兒,依照校正胎齡(PMA)、體質(zhì)量和血清肌酐清除率進(jìn)一步調(diào)整用藥劑量,逐步將谷濃度調(diào)整至10 mg/L左右。療程7~14 d,血培養(yǎng)提示菌血癥陰性3~4 d后停藥。

        1.3 觀察指標(biāo)與臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 觀察指標(biāo)包括A、B、C組患兒的血藥濃度、藥敏試驗(yàn)指標(biāo)、臨床療效、細(xì)菌學(xué)療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況以及治療前后4組患兒免疫功能指標(biāo)。

        血藥濃度:A、B、C組患兒均經(jīng)靜脈給予萬古霉素至血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后,在第4次給藥前30 min取靜脈血3 ml,記為谷濃度血樣標(biāo)本,在藥物輸注結(jié)束后60 min抽取血樣,記為峰濃度標(biāo)本。分離所有標(biāo)本的血清,通過熒光偏振免疫法(FPIA)測定萬古霉素血藥濃度,記錄患兒的谷濃度、峰濃度,并計(jì)算24 h濃度-時間曲線下面積(AUC24)。

        藥敏試驗(yàn)指標(biāo):治療前抽取A、B、C組患兒血樣,通過細(xì)菌培養(yǎng)分離菌株,并使用微量肉湯稀釋法(BMD)測定最低抑菌濃度(MIC)。

        臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn):參照《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[8],在用藥7~14 d后進(jìn)行臨床療效判定,痊愈:癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和細(xì)菌學(xué)檢查4項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常;顯效:病情明顯好轉(zhuǎn),但上述4項(xiàng)指標(biāo)中有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常;進(jìn)步:用藥后病情有所好轉(zhuǎn),但不明顯;無效:用藥72 h后病情無明顯好轉(zhuǎn)或加重。

        細(xì)菌學(xué)療效評定標(biāo)準(zhǔn):革蘭陽性菌清除為治療后血培養(yǎng)革蘭陽性菌轉(zhuǎn)陰;未清除為治療后革蘭陽性菌仍存在或培養(yǎng)轉(zhuǎn)為其他類型的革蘭陽性菌。

        不良反應(yīng):用藥前后檢查肝、腎功能及聽覺誘發(fā)電位以監(jiān)測藥物不良反應(yīng),統(tǒng)計(jì)A、B、C組患兒皮疹、胃腸反應(yīng)、肝功能異常、腎功能異常、聽力下降、急性腎損傷(AKI)等不良反應(yīng)發(fā)生情況。用AU480全自動生化儀(美國貝克曼公司)檢測血清尿素氮、肌酐、尿酸、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、尿β2微球蛋白。藥物所致AKI的定義為:用藥后14 d內(nèi)發(fā)生腎功能減退,并達(dá)到改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9],即血肌酐升高至基礎(chǔ)值的1.5倍以上或絕對值增加26.5 μmol/L,或者尿量<0.5 ml·kg-1·h-1。

        免疫功能指標(biāo):流式細(xì)胞儀(美國貝克曼公司的FC500流式細(xì)胞分析儀)檢測患兒淋巴細(xì)胞亞群CD+3、CD+4、CD+8、CD6+4、自然殺傷(NK)細(xì)胞比例;另一支采血后收集于EDTA抗凝管中,室溫靜置0.5~1.0 h后3 000 r/min(離心半徑22.5 cm)離心5min取血清,用0.9%氯化鈉溶液稀釋20倍,采用免疫擴(kuò)散比濁法(西門子的BNII特定蛋白分析儀)檢測IgG、IgA和IgM。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0和GraphPad Prism 6進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布計(jì)量資料以(±s)表示,多組間比較采用單因素方差分析,組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);等級資料比較采用秩和檢驗(yàn);繪制谷濃度、峰濃度和AUC24/MIC預(yù)測臨床療效效能的ROC曲線,計(jì)算AUC。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 A、B、C組患兒萬古霉素劑量、血藥濃度和藥敏試驗(yàn)指標(biāo)比較 A、B、C組患兒萬古霉素劑量、MIC比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);A、B、C組患兒谷濃度、峰濃度、AUC24、AUC24/MIC比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。B組、C組谷濃度、峰濃度、AUC24以及AUC24/MIC均高于A組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);C組谷濃度、峰濃度、AUC24以及AUC24/MIC高于B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見表2)。

        2.2 A、B、C組患兒臨床療效和細(xì)菌學(xué)療效比較 A、B、C組患兒臨床療效比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。A、B、C組患兒細(xì)菌學(xué)療效比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);其中B、C組患兒細(xì)菌學(xué)療效優(yōu)于A組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見表3)。

        2.3 谷濃度、峰濃度和AUC24/MIC預(yù)測臨床療效的效能

        ROC曲線顯示,應(yīng)用AUC24/MIC預(yù)測臨床療效的效能優(yōu)于谷濃度和峰濃度,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=4.153、4.201,P值均<0.001);其最佳截點(diǎn)分別為AUC24/MIC>391,谷濃度>14.35 mg/L,峰濃度>21.89 mg/L,詳見圖1、表4。

        2.4 A、B、C組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較 A、B、C組患兒皮疹、胃腸反應(yīng)、肝功能異常、腎功能異常、聽力下降發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);C組患兒AKI發(fā)生率高于A組和B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見表5)。

        2.5 4組患兒免疫功能指標(biāo)比較 治療前,A、B、C組患兒的CD+3、CD+4、CD+8比例以及IgA、IgG水平低于對照組,CD6+4、NK細(xì)胞比例以及IgM水平高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療后B組和C組的CD+3、CD+4、CD+8比例和IgA、IgG水平高于A組,C、NK細(xì)胞比例以及IgM水平低于A組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療后,A、B、C組患兒的免疫學(xué)指標(biāo)與治療前比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見表6)。

        表4 谷濃度、峰濃度和AUC24/MIC預(yù)測臨床療效的AUCTable 4 AUC of clinical efficacy by trough concentration,peak concentration,and AUC24/MIC

        表2 A、B、C組患兒萬古霉素劑量、血藥濃度和藥敏試驗(yàn)指標(biāo)比較(±s)Table 2 Vancomycin dose,concentration monitoring and drug susceptibility test indicators in group A,B,C

        表2 A、B、C組患兒萬古霉素劑量、血藥濃度和藥敏試驗(yàn)指標(biāo)比較(±s)Table 2 Vancomycin dose,concentration monitoring and drug susceptibility test indicators in group A,B,C

        注:與A組比較,aP<0.05;與B組比較,bP<0.05;AUC24=24 h血藥濃度-時間曲線下面積,MIC=最低抑菌濃度

        組別 例數(shù) 萬古霉素劑量(mg/kg)谷濃度(mg/L) (mg/L) AUC24 MIC(mg/L) AUC24/MIC峰濃度A 組 8 16.61±2.12 7.81±1.52 17.26±3.21 461.23±101.42 1.06±0.42 436.46±93.15 B 組 34 17.01±3.02 15.05±2.31a 24.26±2.63a 538.28±104.47a 1.01±0.29 533.11±83.75a C 組 8 17.12±4.04 21.80±1.07ab 28.08±3.23ab 593.46±109.06ab 0.88±0.23 595.36±97.14ab F值 0.089 91.839 31.202 3.245 0.789 6.836 P值 0.915 <0.001 <0.001 0.048 0.461 0.002

        表3 A、B、C組患兒臨床療效和細(xì)菌學(xué)療效比較 〔n(%)〕Table 3 Clinical and bacteriological efficacy of group A,B,C

        圖1 谷濃度、峰濃度和AUC24/MIC預(yù)測臨床療效的ROC曲線Figure 1 ROC curve for clinical efficacy of trough concentration,peak concentration,and AUC24/MIC

        表5 A、B、C組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較〔n(%)〕Table 5 Comparison of treatment-related adverse events in group A,B,C

        表6 4組患兒免疫功能指標(biāo)比較(±s)Table 6 The immune function indicators before and after treatment in the four groups

        表6 4組患兒免疫功能指標(biāo)比較(±s)Table 6 The immune function indicators before and after treatment in the four groups

        注:與對照組比較,aP<0.05;與A組比較,bP<0.05;與本組治療前比較,cP<0.05;-為無此數(shù)據(jù)

        治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 63.37±11.46 - 46.21±9.02 - 14.30±2.20 - 3.11±1.23 -A 組 8 46.35±9.25a 51.36±8.91c 33.46±8.26a 36.08±9.01c 12.11±1.95a 12.21±1.88c 6.85±1.89a 4.33±1.16c B 組 34 44.95±9.25a 59.30±9.22bc 32.86±8.78a 40.22±9.21bc 12.32±2.43a 13.87±2.11bc 6.91±2.01a 3.45±1.04bc C 組 8 45.65±9.50a 63.03±9.86bc 33.56±8.96a 47.48±9.38bc 12.43±1.97a 14.78±1.86bc 6.77±2.11a 3.04±1.05bc F值 24.981 3.448 18.27 3.223 6.589 3.353 43.103 3.228 P值 <0.001 0.040 <0.001 0.049 <0.001 0.044 <0.001 0.049組別 例數(shù) CD+3比例(%) CD+4比例(%) CD+8比例(%) CD+64比例(%)組別 NK細(xì)胞比例(%) IgA(g/L) IgG(g/L) IgM(g/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 10.03±0.67 - 0.29±0.11 - 13.58±3.02 - 0.16±0.05 -A 組 10.89±0.76 a 10.75±0.56c 0.18±0.08a 0.21±0.11c 8.22±1.34a 10.02±3.18c 0.45±0.17a 0.26±0.06c B 組 10.91±0.66a 10.13±0.61bc 0.17±0.09a 0.28±0.08bc 8.44±1.56a 13.22±3.13bc 0.48±0.19a 0.20±0.06bc C 組 10.88±0.65a 10.11±0.57bc 0.18±0.11a 0.32±0.08bc 8.55±1.61a 13.31±3.67bc 0.46±0.19a 0.19±0.07bc F值 14.031 3.673 11.056 3.507 28.434 3.349 44.16 3.480 P 值 <0.001 0.033 <0.001 0.038 <0.001 0.044 <0.001 0.039

        3 討論

        多重耐藥菌是醫(yī)院感染的難點(diǎn),其在新生兒病房或NICU中更為嚴(yán)重。由于多重耐藥性的產(chǎn)生,MRSA和MRSE對常用抗菌藥物(如青霉素類、頭孢菌素類和大環(huán)內(nèi)脂類等)均耐藥,對臨床用藥造成了很大困難[10]。萬古霉素作為治療凝固酶陰性葡萄球菌和腸球菌引起的晚期膿毒癥的首選藥物,臨床應(yīng)用已超過50年。但是由于許多原因(如藥動學(xué)變異性高,對葡萄球菌的MIC增加,給藥方案和方式缺乏共識等),萬古霉素在新生兒敗血癥治療中的應(yīng)用仍然是一個挑戰(zhàn)[11];其治療的持續(xù)時間、TDM以及短期/長期毒性的數(shù)據(jù)較為有限[12]。

        本研究通過對50例敗血癥新生兒應(yīng)用萬古霉素治療和TDM,結(jié)果顯示,8例患兒的谷濃度低于10 mg/L,34例患兒的谷濃度為10~20 mg/L,8例患兒谷濃度>20 mg/L,這提示,應(yīng)用萬古霉素治療新生兒敗血癥時血藥濃度存在較大的變異性。本研究結(jié)果顯示,A、B、C組患兒萬古霉素劑量和MIC比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;B、C組的谷濃度、峰濃度、AUC24以及AUC24/MIC均高于A組,其中C組明顯高于B組。B、C組患兒細(xì)菌學(xué)療效優(yōu)于A組。

        AUC24是連續(xù)TDM的重要指標(biāo)之一[13],AUC24/MIC是評價抗菌藥物作用效果和藥動學(xué)的常用工具[14]。ROC曲線顯示,應(yīng)用AUC24/MIC預(yù)測臨床療效的效能(AUC=0.970)明顯優(yōu)于谷濃度和峰濃度;約登指數(shù)顯示其最佳截點(diǎn)為AUC24/MIC>391。這與SONG等[15]對成人MRSA菌血癥患者的研究結(jié)果較為相似:AUC24/MIC與萬古霉素治療結(jié)局相關(guān),通過尋找個體化的、超過目標(biāo)的AUC24/MIC(>400)能增加治療的有效率,降低患者的死亡風(fēng)險。

        出生2周內(nèi)的新生兒肝臟清除藥物的能力較低(僅為成人的20%左右)[16],且敗血癥會導(dǎo)致能量攝入不足和心、肺功能不全等情況,進(jìn)一步降低了藥物的清除能力,造成藥物在體內(nèi)蓄積,增加藥物中毒風(fēng)險[17]。此外,萬古霉素血藥濃度過低(<10 μg/ml)易誘導(dǎo)耐藥,血藥濃度過高(>30 μg/ml)會導(dǎo)致耳、腎毒性等嚴(yán)重不良反應(yīng)[18],故臨床應(yīng)用時必須嚴(yán)格控制適應(yīng)證,及時調(diào)整給藥劑量,使其血藥濃度維持在一個相對安全、有效的范圍內(nèi),以確保患兒特別是新生兒的用藥安全。本研究結(jié)果顯示,谷濃度≥20 mg/L時患兒AKI發(fā)生率均明顯高于谷濃度<20 mg/L患兒,這提示維持谷濃度在10~20 mg/L是一個安全和有效的治療劑量。

        敗血癥嚴(yán)重影響患兒的免疫功能。治療前,A、B、C組患兒的CD、C、C比例以及IgA、IgG水平明顯低于對照組,C、NK細(xì)胞比例以及IgM水平明顯高于對照組。T淋巴細(xì)胞依據(jù)其功能的不同可分為多種亞型,輔助/誘導(dǎo)性T淋巴細(xì)胞發(fā)揮協(xié)助體液免疫和細(xì)胞免疫的功能,抑制/細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞發(fā)揮抑制免疫和直接殺傷靶細(xì)胞的功能,各個亞型的T淋巴細(xì)胞比例能夠反映機(jī)體的免疫狀態(tài)[19]。此外,SONI等[20]研究顯示,中性粒細(xì)胞CD64的高表達(dá)提示機(jī)體嚴(yán)重的感染和免疫反應(yīng),其水平可以作為分析新生兒敗血癥病情預(yù)后的重要指標(biāo)。新生兒體液免疫中發(fā)揮功能的主要是IgG、IgA和IgM 3種免疫球蛋白[21]。IgG具有抗菌、抗病毒、抗毒素等重要功能,也是早期保護(hù)胎兒的重要免疫球蛋白,但絕大部分來源于母體;IgM是初次免疫應(yīng)答最早產(chǎn)生的抗體,IgM受到感染時由B細(xì)胞分泌,其水平升高提示近期感染的存在;新生兒獲得IgA的主要途徑為母乳,主要功能是結(jié)合病原體促進(jìn)對病原體的清除,且一般處于較低水平[22]。本研究結(jié)果顯示,治療后A、B、C組患兒的免疫學(xué)指標(biāo)均有明顯改善,其中,B組和C組的改善較A組更為顯著,表明有效治療劑量的萬古霉素能更好地促進(jìn)患兒免疫功能的轉(zhuǎn)歸,上述結(jié)論與陳興月[23]對106例新生兒應(yīng)用萬古霉素進(jìn)行治療前后的免疫指標(biāo)進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測的研究結(jié)果較為相似。

        綜上所述,TDM在萬古霉素治療新生兒敗血癥中有重要作用;萬古霉素谷濃度為10~20 mg/L時的療效和安全性較好,且能夠顯著改善患兒的免疫功能;AUC24/MIC>391可以預(yù)測治療結(jié)局。

        作者貢獻(xiàn):徐軍進(jìn)行文章的構(gòu)思和設(shè)計(jì),文章的可行性分析,文獻(xiàn)/資料的收集和整理,撰寫論文;徐軍、呂一枝進(jìn)行論文的修訂,英文的修訂;李志飛負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制和審校,對文章的整體負(fù)責(zé),監(jiān)督管理;鄒英杰、湯晶晶進(jìn)行文獻(xiàn)/資料的收集和整理。

        本文無利益沖突。

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