周 凡，趙 倩，徐 浩，祖茂衡，許 偉*

(1.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院介入放射科，2.內(nèi)分泌科，江蘇 徐州 221006)

原發(fā)性肝癌是常見惡性腫瘤之一，多數(shù)患者就診時(shí)已屬中晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)[1]。目前TACE是介入治療中晚期肝癌的主要方法[2]，但在化療藥物選擇方面尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床常用化療藥主要包括氟尿嘧啶類、鉑類及阿霉素類等。雷替曲塞為氟尿嘧啶類似物，已廣泛用于治療晚期結(jié)腸直腸癌[3]，但對(duì)其用于TACE治療中晚期肝癌的臨床療效及安全性仍存在爭(zhēng)議。本文對(duì)既往有關(guān)雷替曲塞與氟尿嘧啶TACE治療中晚期肝癌療效及安全性的研究報(bào)道進(jìn)行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)收錄的文獻(xiàn)。中文檢索詞為雷替曲塞、氟尿嘧啶、肝動(dòng)脈化療栓塞、肝癌；英文檢索詞為raltitrexed、fluorouracil、transcatheter arterial chemoembolization、hepatocellular carcinoma。起始檢索時(shí)間不限，截止2018年04月09日。另人工檢索相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①有關(guān)雷替曲塞與氟尿嘧啶TACE治療中晚期肝癌的對(duì)比研究；②語種為中文或英文；③實(shí)驗(yàn)組治療方式為雷替曲塞TACE，對(duì)照組為氟尿嘧啶TACE；④文中可獲取患者基線資料、TACE后臨床療效、不良反應(yīng)等信息。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、個(gè)案報(bào)道、會(huì)議紀(jì)要、專家評(píng)論、講座；②未設(shè)立對(duì)照組；③研究數(shù)據(jù)不完整或不能獲取全文；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2名醫(yī)師獨(dú)立依據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，并交叉核對(duì)結(jié)果，有分歧時(shí)經(jīng)討論達(dá)成共識(shí)，必要時(shí)請(qǐng)第3名醫(yī)師參與討論。對(duì)檢出文獻(xiàn)提取資料，包括：①基本特征，包括第一作者、發(fā)表年、研究類型、樣本量等；②臨床療效，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括客觀有效率(objective response rate， ORR)、疾病控制率(disease control rate，DCR)及患者總生存率(overall survival， OS)；③術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心、嘔吐及發(fā)熱等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane手冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)[4]對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，分為A(發(fā)生偏倚的可能性小)、B(發(fā)生偏倚的可能性中等)、C(發(fā)生偏倚的可能性大)3級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用STATA 12.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以Q檢驗(yàn)和I2值評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性，如異質(zhì)性可忽略(P>0.1且I2<50%)，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，否則選用隨機(jī)效應(yīng)模型。研究的效應(yīng)量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk， RR)及95%CI。繪制森林圖合并數(shù)據(jù)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用敏感度分析進(jìn)行結(jié)果穩(wěn)定性檢驗(yàn)；以Egger檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚，P<0.1表明存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 初步檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)576篇，閱讀文章題目和摘要后排除文獻(xiàn)552篇，閱讀全文后排除文獻(xiàn)16篇，最終納入8篇[5-12]，包括回顧性及前瞻性研究，共635例患者(實(shí)驗(yàn)組300例，對(duì)照組335例)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 8篇[5-12]中，中文文獻(xiàn)6篇[5-8,11-12]，英文文獻(xiàn)2篇[9-10]；質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果為B級(jí)7篇[5-11]，C級(jí)1篇[12]；見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 ORR、DCR及OS 8篇[5-12]均報(bào)道了ORR和DCR，4篇[6-7,9-10]報(bào)道了OS，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示異質(zhì)性可忽略(P=0.448、0.103和0.491，I2均=0)。以固定效應(yīng)模型行Meta分析結(jié)果顯示，雷替曲塞與氟尿嘧啶TACE治療的ORR[RR=1.25，95%CI(1.06，1.47)，P=0.008，圖2]、DCR差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.17，95%CI(1.08，1.26)，P<0.001，圖3]，而TACE后患者OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.15，95%CI(0.95，1.39)，P=0.141，圖4]。

2.3.2 術(shù)后不良反應(yīng) 7篇[5-8,10-12]報(bào)道了術(shù)后惡心、嘔吐發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示異質(zhì)性可忽略(P=0.985，I2=0)，以固定效應(yīng)模型行Meta分析結(jié)果顯示，雷替曲塞與氟尿嘧啶TACE治療后惡心、嘔吐發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.90，95%CI(0.73，1.11)，P=0.339]，見圖5。有關(guān)術(shù)后發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、外周血白細(xì)胞減少及轉(zhuǎn)氨酶升高的文獻(xiàn)分別為7篇[5-6,8-12]、6篇[6,8-12]、7篇[5-8,10-12]和6篇[5-6,8-9,11-12]，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示異質(zhì)性均可忽略(P=0.761、0.121、0.589和0.063，I2均=0)。以固定效應(yīng)模型行Meta分析結(jié)果顯示，雷替曲塞與氟尿嘧啶TACE治療后發(fā)熱[RR=0.90，95%CI(0.77,1.06)，P=0.219，圖6]、肝區(qū)疼痛[RR=0.90，95%CI(0.80，1.01)，P=0.219，圖7]、外周血白細(xì)胞減少[RR=0.89，95%CI(0.65，1.21)，P=0.462，圖8]及轉(zhuǎn)氨酶升高[RR=0.96，95%CI(0.80，1.16)，P=0.663，圖9]的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.4 敏感度分析及發(fā)表偏移 通過敏感度分析對(duì)納入文獻(xiàn)依次逐一剔除，剔除前后各臨床指標(biāo)合并值未發(fā)生明顯變化。Egger檢驗(yàn)結(jié)果顯示，ORR(P=0.788)、DCR(P=0.189)、OS(P=0.723)、術(shù)后不良反應(yīng)[惡心、嘔吐(P=0.976)、發(fā)熱(P=0.105)、肝區(qū)疼痛(P=0.482)、外周血白細(xì)胞減少(P=0.711)、轉(zhuǎn)氨酶升高(P=0.742)]均不存在明顯發(fā)表偏倚。

3 討論

TACE將高濃度的化療藥物灌注至靶血管，殺滅瘤細(xì)胞并栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}，從而達(dá)到控制腫瘤進(jìn)展的目的，已成為中晚期肝癌患者的重要治療方法[13-14]。TACE常用化療藥物主要為氟尿嘧啶、鉑類及阿霉素類等。作為一種抗代謝類葉酸，雷替曲塞在晚期結(jié)直腸癌及肝轉(zhuǎn)移中的療效已得到證實(shí)[15]，已有研究[9]將其用于代替氟尿嘧啶進(jìn)行TACE來治療中晚期肝癌。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

注：*：中位數(shù)；—：未獲取數(shù)據(jù)

圖2 雷替曲塞與氟尿嘧啶TACE治療中晚期肝癌ORR比較森林圖 圖3 雷替曲塞與氟尿嘧啶TACE治療中晚期肝癌DCR比較森林圖

圖4 雷替曲塞與氟尿嘧啶TACE治療中晚期肝癌OS比較森林圖 圖5 雷替曲塞與氟尿嘧啶TACE治療中晚期肝癌術(shù)后惡心、嘔吐發(fā)生率比較森林圖

圖6 雷替曲塞與氟尿嘧啶TACE治療中晚期肝癌術(shù)后發(fā)熱發(fā)生率比較森林圖 圖7 雷替曲塞與氟尿嘧啶TACE治療中晚期肝癌術(shù)后肝區(qū)疼痛發(fā)生率比較森林圖

本研究Meta分析顯示，雷替曲塞TACE治療中晚期肝癌的ORR及DCR均高于氟尿嘧啶。雷替曲塞是一種新型細(xì)胞毒性藥物，為水溶性胸苷酸合成酶(thymidylate synthetase， TS)特異性選擇抑制劑，TS是胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽(thymidine three phosphate， TTP)合成過程的關(guān)鍵酶，TTP又是DNA合成的必需核苷酸[16]，抑制TS活性可誘發(fā)細(xì)胞DNA斷裂，加速細(xì)胞凋亡；通過細(xì)胞膜還原型葉酸/氨甲蝶呤載體可被細(xì)胞主動(dòng)攝取，在葉酸多聚谷氨酸合成酶作用下迅速代謝為一系列多聚谷氨?；衔?，作用于TS靶點(diǎn)葉酸結(jié)合部位，特異性地抑制TS活性并發(fā)揮抗腫瘤作用，且可長時(shí)間潴留在細(xì)胞內(nèi)，從而更有效地抑制細(xì)胞DNA合成，發(fā)揮長期毒性作用[17]。氟尿嘧啶為非特異性TS抑制劑，與雷替曲塞的酶結(jié)合位點(diǎn)不同，且其半衰期僅15 min，而雷替曲塞的半衰期長達(dá)198 h[18]；此外，雷替曲塞具有更高的濃度依賴性，使其在TACE局部動(dòng)脈灌注給藥時(shí)能更充分地發(fā)揮療效[19]。本研究中雷替曲塞與氟尿嘧啶TACE治療中晚期肝癌患者OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與部分納入研究的隨訪時(shí)間偏短有關(guān)。

圖8 雷替曲塞與氟尿嘧啶TACE治療中晚期肝癌術(shù)后白細(xì)胞減少發(fā)生率比較森林圖 圖9 雷替曲塞與氟尿嘧啶TACE治療中晚期肝癌術(shù)后轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率比較森林圖

TACE將化療藥物直接灌注至腫瘤供血?jiǎng)用}后，藥物主要分布于病灶局部，全身其他臟器藥物濃度相對(duì)較低，可在提高療效的同時(shí)降低化療藥物引起的不良反應(yīng)[20]。雷替曲塞與氟尿嘧啶TACE治療后的不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、骨髓抑制等，且多為Ⅰ、Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)，經(jīng)積極對(duì)癥處理后患者均可耐受。本研究Meta分析顯示，2種藥物用于TACE在不良反應(yīng)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示雷替曲塞TACE治療中晚期肝癌并未提高術(shù)后不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，安全性符合臨床需要。劉孟興[21]觀察經(jīng)雷替曲塞或氟尿嘧啶治療的60例晚期結(jié)直腸癌患者的不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)雷替曲塞的神經(jīng)毒性低于氟尿嘧啶。Kelly等[22]也認(rèn)為雷替曲塞無明顯心臟毒性，可作為氟尿嘧啶耐藥及心功能不全的癌癥患者的替代藥物。

本研究的不足：①僅納入中文及英文文獻(xiàn)，有潛在語種偏倚；②納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，且各研究中病例入選標(biāo)準(zhǔn)、藥物所用劑量有所不同；③無進(jìn)展生存期(progress free survival， PFS)也是評(píng)價(jià)TACE療效的重要指標(biāo)，本研究部分納入文獻(xiàn)中未提及患者PFS的風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio， HR)及其95%CI，無法提取合并相關(guān)數(shù)據(jù)。