蔣俊杰，劉正東，王法財(cái)，常 偉，沈炳香，聶松柳

（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬六安醫(yī)院，安徽 六安 237005）

鮑曼不動(dòng)桿菌為臨床重要致病菌，可引起醫(yī)院獲得性肺炎、血流感染、腹腔感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、皮膚軟組織感染等［1］。其在院內(nèi)感染最常見的部位是肺部，重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）由于重癥患者免疫功能相對(duì)低下、抗菌藥物使用廣泛、侵襲性操作多等原因，一直是該菌主要分布場(chǎng)所［2-4］。早期，碳青霉烯類抗菌藥物是治療鮑曼不動(dòng)桿菌的主要品種，但其療效隨著抗生素濫用和該菌耐藥性的增強(qiáng)而逐漸降低，多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌甚至泛耐藥菌株已逐步成為醫(yī)院感染的主要致病菌。近幾年，ICU肺部感染患者痰培養(yǎng)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌檢出率逐年增高，且以耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌居多。本研究中考察了ICU病房耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎治療方案的臨床效果及安全性，并按抗感染治療方案的不同進(jìn)行分類研究?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

回顧性分析2016年1月至2017年12月六安市人民醫(yī)院ICU收治的耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病原學(xué)檢查，痰液細(xì)菌培養(yǎng)，符合《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］；體溫升高，分泌的痰量明顯增加，肺部聽診可聞及干濕羅音；血常規(guī)結(jié)果示白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞百分比增高；肺部影像學(xué)檢查結(jié)果顯示有炎性浸潤(rùn)；前期抗感染治療3～5 d后評(píng)估無(wú)效。排除標(biāo)準(zhǔn)：生命垂危；嚴(yán)重肝、腎功能障礙或造血系統(tǒng)疾??；過敏體質(zhì)或?qū)︻^孢菌素類、四環(huán)素類、氨基苷類藥物過敏。

1.2 研究對(duì)象

共納入95例患者，根據(jù)抗感染治療方案的不同分為 A 組（29例）、B 組（33例）、C 組（33例）。3組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 3組患者一般資料比較

1.3 抗菌藥物品種選擇與用法用量

A組予鹽酸米諾環(huán)素膠囊（惠氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960010，規(guī)格為每粒100 mg）聯(lián)合注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960113，規(guī)格為每支1 g，含頭孢哌酮及舒巴坦各0.5 g）治療，B組予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)合硫酸阿米卡星注射液（河南輔仁懷慶堂制藥有限公司，規(guī)格為每支2mL∶0.2g）治療，C組單用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療。A組患者應(yīng)用鹽酸米諾環(huán)素膠囊的首次劑量為200 mg，而后為單次100 mg，12 h 1次。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的用法用量為2 g／d，8 h給藥1次；B組患者應(yīng)用鹽酸阿米卡星注射液0.6 g，1 d 1次。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的用法用量為6 g／d，分3次給藥；C組頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的用法用量為6 g／d，8 h給藥1次，每次持續(xù)1 h泵入。注射劑型均溶入0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，治療5 d后觀察效果。藥物應(yīng)用全過程操作方法均嚴(yán)格按照原衛(wèi)生部2011年發(fā)布的《多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制技術(shù)指南（試行）》標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)方法

比較3組患者的臨床特征、總有效率、耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌清除率、藥品不良反應(yīng)，以及治療前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、降鈣素原（PCT）水平、C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平、ICU 住院時(shí)間。

根據(jù)《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2013版）》和《2015版抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》對(duì)療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。治愈：體溫正常；痰培養(yǎng)結(jié)果為陰性；心率≤100次／分；呼吸≤24次／分；未吸氧情況下，動(dòng)脈血氧飽和度正常；WBC正常；肺部影像學(xué)檢查正常。顯效：體溫正常；心率≤100次／分；呼吸≤24次／分；WBC趨于正常；未吸氧情況下，動(dòng)脈氧飽和度顯著提高；肺部影像學(xué)檢查顯著改善。有效：體溫顯著下降；心率降低；平靜呼吸次數(shù)減輕；WBC趨于正常；未吸氧情況下，動(dòng)脈血氧飽和度顯著提高；肺部影像學(xué)檢查顯著改善。無(wú)效：各項(xiàng)臨床檢查指標(biāo)無(wú)變化或進(jìn)行性加重。總有效＝治愈+顯效。

細(xì)菌清除效果參照文獻(xiàn)［5］相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。清除：細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果顯示為陰性；假定清除，患者癥狀體征消失，但無(wú)法獲取痰液及其他標(biāo)本；替換：細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為其他細(xì)菌生長(zhǎng)，且鮑曼不動(dòng)桿菌消失；再感染：再次被鮑曼不動(dòng)桿菌感染?？偳宄角宄?假定清除+替換。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，行 t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝1.366，P ＝0.505）。3 組患者ICU 住院時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝87.092，P ＝ 0.777）。

3 討論

3.1 鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥機(jī)制

2016年CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)提示，不動(dòng)桿菌屬中90.6%為鮑曼不動(dòng)桿菌，該細(xì)菌對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為68.6%和71.4%，對(duì)頭孢哌酮舒巴坦和米諾環(huán)素的耐藥率分別為43.0%和25.9%，對(duì)碳青霉烯類的耐藥率逐年上升［6］。鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥機(jī)制復(fù)雜，多重耐藥菌比例超過70%［6-7］。對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥主要是由于抗菌藥物誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，使青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）改變，使抗菌藥物失效，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南和美羅培南的主要耐藥機(jī)制是產(chǎn)生碳青霉烯酶，該酶能水解碳青霉烯類抗菌藥物［8］。產(chǎn)生的碳青霉烯酶主要類型為OXA-23型，是我國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌耐碳青霉烯的重要藥物機(jī)制［9］。形成生物膜是鮑曼不動(dòng)桿菌多重耐藥的另一機(jī)制，有專家統(tǒng)計(jì)，臨床監(jiān)測(cè)有42%的菌株能形成生物膜，其中多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌占 73%［10］。

表4 3組患者治療前后炎性指標(biāo)水平比較（±s）

表4 3組患者治療前后炎性指標(biāo)水平比較（±s）

注：與 A 組治療后比較，aP ＜0.05，bP ＜0.01。

組別WBC（×109／L） CRP（mg／L） PCT（mg／mL）A組（n＝29）B組（n＝33）C組（n＝33）治療前16.95 ±3.81 15.97 ±2.72 15.61 ±3.88治療后6.69 ± 1.40 7.94 ±1.92a 8.36 ± 2.11b治療前62.41 ± 18.87 63.91 ± 20.21 62.42 ± 20.77治療后4.55 ±1.57 5.82 ±2.10a 6.15 ±1.92a治療前9.76 ± 5.13 9.46 ± 4.94 9.43 ± 4.12治療后0.66 ±0.77 1.35 ± 1.06a 1.20 ± 0.97a

表5 3組患者不良反應(yīng)及ICU住院時(shí)間比較

3.2 耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌感染的抗菌藥物選擇

舒巴坦為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對(duì)不動(dòng)桿菌抗菌活性強(qiáng)，這是因?yàn)槠渑c其他類酶抑制劑的作用靶位存在差異，能不可逆地結(jié)合不動(dòng)桿菌中的PBP2，從而顯現(xiàn)了對(duì)不動(dòng)桿菌獨(dú)特的殺菌能力，同時(shí)還可抑制多種β-內(nèi)酰胺酶［11-12］。第3代頭孢菌素類抗菌藥物頭孢哌酮與舒巴坦在體外對(duì)不動(dòng)桿菌存在協(xié)同活性，因此將兩者的復(fù)合制劑視為不動(dòng)桿菌感染的重要藥物。本研究結(jié)果顯示，95例耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌醫(yī)院獲得性肺炎患者均為多重耐藥或泛耐藥?！吨袊?guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》建議［2］，對(duì)于泛耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌，需2種或2種以上抗菌藥物聯(lián)合治療，方案之一是舒巴坦或含舒巴坦的復(fù)合制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥。如頭孢哌酮舒巴坦+多西環(huán)素（靜脈滴注）／米諾環(huán)素（口服），但目前仍缺乏大規(guī)模臨床研究。

米諾環(huán)素是半合成四環(huán)素類藥物，屬第2代四環(huán)素類，具有高效、長(zhǎng)效、低毒等特點(diǎn)［13］，又名美滿霉素或二甲胺四環(huán)素，抗菌機(jī)制一是以非共價(jià)鍵與細(xì)菌30S核糖體結(jié)合，阻斷RNA與細(xì)菌核糖體A位結(jié)合，阻止氨基酸進(jìn)入肽鏈，從而阻礙蛋白合成；二是其在四環(huán)素的第7位引進(jìn)2個(gè)甲基，提高了脂溶性，增加對(duì)細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性，使核苷酸等物質(zhì)從細(xì)胞內(nèi)漏出，導(dǎo)致細(xì)菌DNA的復(fù)制合成障礙而產(chǎn)生抗菌作用［14-15］。米諾環(huán)素在四環(huán)素類中抗菌作用強(qiáng)，用于治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染有較好的效果，多采取聯(lián)合用藥，治愈率及細(xì)菌清除率較高［16］。美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)米諾環(huán)素針劑用于敏感鮑曼不動(dòng)桿菌感染的治療，國(guó)內(nèi)由于無(wú)米諾環(huán)素注射劑型，故使用口服片劑與其他抗菌藥物聯(lián)合治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染［2］。鑒于鮑曼不動(dòng)桿菌嚴(yán)峻的耐藥性現(xiàn)狀，在治療時(shí)建議可經(jīng)驗(yàn)性選用米諾環(huán)素，對(duì)于嚴(yán)重感染患者可考慮米諾環(huán)素與頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)合用藥方案。

阿米卡星為氨基苷類抗生素，不推薦單獨(dú)用于多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌治療，與其他抗菌藥物聯(lián)合用于敏感鮑曼不動(dòng)桿菌感染治療可取得良好療效［17］。阿米卡星用藥劑量國(guó)外推薦每天 15～20 mg／kg，國(guó)內(nèi)為每次 0.6 g，1次／日，靜脈滴注，嚴(yán)重感染且腎功能指標(biāo)正?；颊?，加量至0.8 g／d給藥。但該藥有潛在的腎毒性，用藥期間需監(jiān)測(cè)尿常規(guī)、腎功能、血藥濃度等［2］。另有阿米卡星超說明書用藥?kù)F化吸入方式用于鮑曼不動(dòng)桿菌呼吸機(jī)相關(guān)肺炎，朱軍東等［18］和曹廣科等［19］報(bào)道，治療鮑曼不動(dòng)桿菌呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎，能顯著改善患者的臨床癥狀，治愈率高，且對(duì)腎功能無(wú)明顯影響，安全性較好。本研究中，含有阿米卡星靜脈給藥方案的B組患者發(fā)生腎功能輕度損害2例，3組患者藥品不良反應(yīng)無(wú)明顯差異，安全性較好。

3.3 不同抗感染治療方案的療效比較

本研究結(jié)果顯示，A組患者總有效率高于B組和C組，C組最低，3組患者治療后的WBC，CRP，PCT均較治療前有顯著改善（P＜0.05）；且A組明顯低于B組和C組（P＜0.05）?？梢?，以頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉為基礎(chǔ)的兩種聯(lián)合用藥方案較單用方案具有更好的臨床療效（P＜0.05）。安慶麗等［11］、高飛等［14］的研究采用頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素方案治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的臨床有效率在69.7% ～70.8%之間，細(xì)菌清除率在 45.5% ～58.3%之間。本研究中A方案總有效率及細(xì)菌總清除率均高于上述研究結(jié)果，可能是由于樣本量不大、清除率設(shè)定方法不統(tǒng)一、不同區(qū)域不同醫(yī)院細(xì)菌耐藥性情況不同等因素導(dǎo)致。

3.4 其他

2016年，CHINET監(jiān)測(cè)顯示鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)替加環(huán)素的耐藥率為 8.7% ，低于米諾環(huán)素的 25.9%［6］。替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉用于多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌抗感染治療臨床療效很好，專家共識(shí)也有推薦［2］。安慶麗等［11］報(bào)道，米諾環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎，與替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦比較，總有效率、細(xì)菌清除率無(wú)明顯差異。耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌目前主要耐藥機(jī)制是產(chǎn)OXA型碳青霉烯酶，產(chǎn)OXA酶的不動(dòng)桿菌對(duì)舒巴坦多為中介，但對(duì)米諾環(huán)素仍有部分敏感［20-21］。此外，替加環(huán)素市場(chǎng)價(jià)格昂貴，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度，米諾環(huán)素相對(duì)于替加環(huán)素存在明顯優(yōu)勢(shì)。另外，多黏菌素類抗菌藥物包括多黏菌素E和多黏菌素B，是對(duì)革蘭陰性桿菌較好的抗生素，指南也推薦以多黏菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥用于泛耐藥及全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的治療，但由于其腎毒性和神經(jīng)毒性導(dǎo)致不良發(fā)生率較高，限制了其應(yīng)用，目前，國(guó)內(nèi)該藥物臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)極少。因?yàn)樵絹碓饺狈τ行е委煻嘀啬退幘乃幬?，所以盡管多黏菌素毒副作用較大，可能仍是ICU病房耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌抗感染治療的最后屏障。

綜上所述，對(duì)ICU病房耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌重癥醫(yī)院獲得性肺炎感染，優(yōu)選含頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的聯(lián)合用藥方案，且其聯(lián)合米諾環(huán)素療效相對(duì)更好，值得推薦。另外，因?yàn)楸狙芯繉?duì)象僅為對(duì)ICU感染耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌的重癥肺炎患者，并未從年齡段、不同基礎(chǔ)性疾病等方面予以分組研究，可能存在一定局限性，今后需要進(jìn)一步加大樣本量，從多角度進(jìn)行研究。