時一添，袁風(fēng)紅，陳海鳳，鄒耀紅

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇 無錫 214023)

骨梗死是指骨細(xì)胞和骨髓細(xì)胞持續(xù)性發(fā)生缺血壞死，被纖維組織和肉芽組織替代，最終逐漸鈣化和骨化的病理狀態(tài)。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)合并骨梗死以股骨頭受累多見，而股骨段、脛腓骨、跟骨、距骨等部位受累少見，報道也以病例報告為主，由于癥狀不典型，容易延誤診治。筆者回顧性分析2例SLE合并多發(fā)骨梗死患者的臨床資料，結(jié)合相關(guān)參考文獻(xiàn)，總結(jié)該類患者的病因、臨床及影像學(xué)特點(diǎn)。

1 臨床資料

病例1，患者，女，54歲，因“皮疹12年，泡沫尿4年，關(guān)節(jié)痛1月”入院，患者2004年起出現(xiàn)顏面皮疹、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)腫痛，白細(xì)胞低，紅細(xì)胞沉降率高，ANA陽性，診斷為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”，予潑尼松60 mg·d-1口服，約5年后自行停藥；2012年8月因泡沫尿增多收治我科，24 h尿蛋白定量4 g，腎穿：狼瘡性腎炎Ⅳ型，予“甲強(qiáng)龍120 mg,3 d→潑尼松60 mg·d-1”，口服嗎替麥考酚酯1.5 g·d-1，后復(fù)查尿蛋白轉(zhuǎn)陰，激素逐漸減量至潑尼松5 mg,每天1次，同時停嗎替麥考酚酯，改予來氟米特10 mg，每天1次；2016年8月出現(xiàn)雙髖及右踝疼痛，活動受限，行雙髖及右踝MRI(圖1～5)：左側(cè)股骨頭變扁，股骨上段見片狀長T1長T2信號影，左髖臼形態(tài)欠規(guī)則， T1WI呈低信號，T2WI呈混雜高低信號，右側(cè)股骨頭關(guān)節(jié)面下見地圖狀異常信號，周圍環(huán)繞線條狀長T1長T2信號影，右股骨上端外側(cè)軟組織內(nèi)條狀長T1長T2信號影；脛腓骨下段、根骨內(nèi)見不規(guī)則形長短T1異常信號，T2WI呈高低信號，距骨內(nèi)見片狀長T1、高T2WI異常信號，關(guān)節(jié)腔內(nèi)見長T1長T2異常信號；紅細(xì)胞沉降率55 mm·h-1；ACL陰性；考慮合并多發(fā)骨梗死，維持潑尼松5 mg，每天1次，予碳酸鈣D3、阿法骨化醇、雙磷酸鹽、阿司匹林抗等治療，按需服用NSAIDs治療；2017年3月行左側(cè)全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)，目前可棄拐杖行走，仍有右踝間斷疼痛不適，持續(xù)隨訪中。

圖1 例1 患者雙髖冠狀位MRI T1圖像

圖2 例1 患者雙髖冠狀位MRI T2 圖像

圖3 例1患者雙髖橫軸位MRI T2圖像

圖4 例1患者右踝矢狀位MRI T2 圖像

圖5 例1患者右踝冠狀位MRI T2圖像

病例2，患者，男，33歲，因“皮疹10年，泡沫尿3年，膝關(guān)節(jié)痛1月”入院，患者2005年前出現(xiàn)皮疹、脫發(fā)，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”，予“潑尼松10 mg·d-1、羥氯喹”治療；2012年出現(xiàn)泡沫尿，尿常規(guī)：蛋白+++，24 h尿蛋白定量4 g，血漿白蛋白26 g·L-1，紅細(xì)胞沉降率100 mm·h-1，ANA1：80陽性，抗DsDNA抗體陽性，診斷為“狼瘡性腎炎”，建議腎穿，患者拒絕，予甲強(qiáng)龍80 mg，5 d→潑尼松60 mg，每天1次治療，嗎替麥考酚酯1.5 g·d-1協(xié)同治療，后尿蛋白尿蛋白轉(zhuǎn)陰，激素逐漸減量至潑尼松7.5 mg，每天1次維持；2015年出現(xiàn)雙髖、膝關(guān)節(jié)疼痛，查紅細(xì)胞沉降率16 mm·h-1，雙髖+雙膝關(guān)節(jié)MRI(圖6～10)：兩側(cè)股骨頭下見地圖樣長T1長T2異常信號，雙側(cè)股骨上段、下段、脛骨上段骨質(zhì)見地圖樣長T1長T2異常信號，周圍見片狀稍長T1稍長T2信號影；抗β2GPI抗體>200 RU·mL-1，ACL陰性，狼瘡抗凝物1.32(北京協(xié)和醫(yī)院)，診斷為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡、繼發(fā)性抗磷脂綜合征、多發(fā)骨梗死”，維持潑尼松7.5 mg，每天1次，華法林抗凝、阿倫磷酸鈉口服，NSAIDs止痛，門診規(guī)律隨診中。

圖6 例2患者雙髖冠狀位MRI T1圖像

圖7 例2患者雙髖冠狀位MRI T2 圖像

圖9 例2患者膝關(guān)節(jié)矢狀位MRI T1圖像

圖10 例2患者膝關(guān)節(jié)矢狀位MRI T2 圖像

2 討論

骨梗死常見病因?yàn)闈撍疁p壓，激素、化療藥物、飲酒、脂肪代謝紊亂，胰腺炎及外傷也是常見原因。骨梗死的病理變化包括細(xì)胞性骨壞死和骨質(zhì)結(jié)構(gòu)變化兩個階段[1]。影像學(xué)檢查為診斷的重要手段，早期，由于處于細(xì)胞性骨壞死階段，無骨質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，X線和CT檢查無特異性表現(xiàn)，而MRI早期檢出率高，病變區(qū)域表現(xiàn)為T1WI低信號，T2WI高信號，而中晚期時已經(jīng)有骨質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，出現(xiàn)死骨塊、吸收帶、新生骨帶[2]， X線在中期可見死骨邊緣出現(xiàn)骨質(zhì)吸收帶和新骨帶，晚期骨端密度不均勻，表現(xiàn)為低密度病灶內(nèi)出現(xiàn)點(diǎn)片狀、環(huán)狀致密影；CT表現(xiàn)為骨松質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)匍行、周邊為帶狀硬化緣的骨質(zhì)吸收區(qū)，期內(nèi)可見死骨或鈣化，也有“地圖狀”分布的斑片狀或類圓形高密度區(qū)；肉芽組織和新生血管在MRI上表現(xiàn)為T1WI低信號、T2WI高信號，表現(xiàn)為以梗死灶為中心的“地圖樣”、“靶環(huán)樣”的特征性改變，而死骨吸收、新骨形成T1WI、T2WI均為低信號[2-3]。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并骨梗死以股骨頭受累多見，其發(fā)生率為3%～52%[4]，而股骨段、脛腓骨、跟骨、距骨等部位受累并不常見，報道也以病例報告為主，由于癥狀不典型，容易延誤診治。SLE骨梗死與多種因素有關(guān)，糖皮質(zhì)激素使用仍考慮為SLE骨梗死的主要原因，目前多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)更高的平均每日劑量、大劑量激素沖擊、長期使用激素(療程)及最初6個月累計(jì)量[5-9]均是危險因素。本報道中兩例患者均因疾病活動應(yīng)用中大劑量激素治療。糖皮質(zhì)激素引起骨梗死的可能機(jī)制如下：激素直接導(dǎo)致的低纖溶/血栓形成傾向[10]、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙或損害，導(dǎo)致血小板過度活化引起血管內(nèi)凝血，從而引起骨細(xì)胞缺血、缺氧及壞死；激素還可以加重脂質(zhì)代謝異常，高LDL可以促進(jìn)細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子的過氧化物酶增殖激活，增加脂肪細(xì)胞數(shù)量，引起骨細(xì)胞脂肪變性，造成脂肪栓塞從而使骨內(nèi)壓力增加、血液灌注減少，導(dǎo)致骨壞死[11]；激素還可能通過誘導(dǎo)成骨細(xì)胞及骨細(xì)胞凋亡，引起成骨細(xì)胞及骨細(xì)胞壞死，損害骨骼，并且通過下調(diào)骨保護(hù)素及上調(diào)RANKL引導(dǎo)骨形成與骨吸收之間的平衡[12]。Tristan 等[13]發(fā)現(xiàn)，大鼠實(shí)驗(yàn)中，激素可以抑制MMP-2、MMP-13、MMP-14、cathepsin K、TRAP等蛋白酶的表達(dá)，導(dǎo)致膠原蛋白破壞和基質(zhì)過度礦化引起軟骨及骨細(xì)胞變性壞死；Kaneshiro等發(fā)現(xiàn)骨梗死患者肝臟CYP3A酶活性水平較健康人群顯著降低，因此推測低肝臟CYP3A酶活性水平者激素代謝能力低下，導(dǎo)致長時間暴露于較高水平激素治療，從而引起相關(guān)副作用，并且動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵沧C實(shí)了上述假說[14-15]。另外，一些研究也發(fā)現(xiàn)，AI-1、PAI-1、PAI-1和P-gp基因多形性以及激素受體與骨梗死有關(guān)[16-18]。

盡管激素是骨梗死的重要危險因素，但是研究發(fā)現(xiàn)，其他需使用激素的慢性疾病骨梗死的發(fā)生率明顯低于SLE患者[19]，如慢性腸炎、腎移植、骨髓移植等疾病股骨頭梗死的發(fā)生率僅為2%～6%[8，20-21],也有關(guān)于未使用激素SLE患者在發(fā)病初期發(fā)生骨梗死的報道[22]，提示SLE疾病本身也是導(dǎo)致骨梗死的原因之一。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)其中致病原因包括抗心磷酯綜合征所致微血栓形成、脂肪栓子、雷諾現(xiàn)象、血管炎及患者高血壓[23-24]。一項(xiàng)隊(duì)列研究納入經(jīng)MRI證實(shí)的膝關(guān)節(jié)骨梗死SLE患者20例[25]，納入80例年齡性別匹配的無膝關(guān)節(jié)骨梗死的SLE患者，分析發(fā)現(xiàn)皮膚血管炎、高纖維蛋白原血癥、血清IgG水平升高、血小板減少、aPL陽性率、在膝關(guān)節(jié)骨梗死組顯著增加，而羥氯喹(HCQ)的使用顯著降低，研究表明羥氯喹對SLE骨梗死有保護(hù)作用，其降低膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白水平從而降低血栓栓塞事件的發(fā)生、抑制血小板聚集以及抑制與抗心磷脂抗體結(jié)合，同時羥氯喹的應(yīng)用也有助于SLE病情的緩解而減少激素的使用劑量及時間，同樣的結(jié)果在UEA等[26]的文章中也有報道。另外一些研究發(fā)現(xiàn)庫欣體態(tài)也是SLE骨梗死發(fā)生的獨(dú)立危險因素[27]。

本文中2例SLE患者，病程長，均合并有狼瘡性腎炎，原發(fā)病活動，曾予大劑量激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，后出現(xiàn)踝、膝關(guān)節(jié)疼痛，上述癥狀需要與SLE疾病活動引起關(guān)節(jié)癥狀相鑒別；其中1例患者高滴度β2GPI及狼瘡抗凝物陽性，確診為繼發(fā)性抗磷脂綜合征，骨梗死亦考慮與此有關(guān)；2例患者均通過MRI檢查確診為骨梗死，MRI為早期發(fā)現(xiàn)骨梗死的重要手段。更好的控制原發(fā)病活動情況，減少激素及免疫抑制劑使用，可降低合并骨梗死風(fēng)險。骨梗死的治療以保守治療為主，包括口服非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥物、抗凝藥物、降脂藥物、鈣劑、活性維生素D及雙磷酸鹽類藥物，除此以外，還有關(guān)節(jié)功能鍛煉、減重減少負(fù)重、高壓氧治療；但對于病變范圍廣，保守治療效果不佳者，建議外科手術(shù)干預(yù)。