□ 賀曉宇

在2018年醫(yī)學(xué)獎獲得者的發(fā)現(xiàn)之前，相關(guān)研究的臨床發(fā)展并不迅速?，F(xiàn)在，“免疫檢查點療法”已經(jīng)徹底改變了癌癥治療方法，并從根本上改變了治療癌癥的方式

北京時間10月1日下午5點30分，諾貝爾獎評選委員會在瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院宣布，將2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予70歲的美國免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森（James Allison）以及76歲的日本免疫學(xué)家本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他們在癌癥療法以及免疫負(fù)調(diào)控的抑制領(lǐng)域所做出的貢獻(xiàn)。

癌癥每年奪去數(shù)百萬人的生命，是人類面臨的最大健康挑戰(zhàn)之一。通過刺激人的免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞的固有能力，2018年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎得主為癌癥治療建立了一個全新的原則。2014年，基于免疫負(fù)調(diào)控抑制的第一個PD-1抑制劑在美國上市。2015年8月20日，近91歲高齡的美國前總統(tǒng)吉米·卡特（Jimmy Carter）宣布自己被確診罹患晚期黑色素瘤，轉(zhuǎn)移到腦中的4個瘤塊約2毫米大小，準(zhǔn)備向世界告別。幸運的是，此時最新的癌癥藥物橫空出世，他在PD-1藥物的治療下，3個月后腫瘤奇跡般消失了。直到今天，并無任何復(fù)發(fā)跡象。

2018年6月15日，原中國食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）正式批準(zhǔn)PD-1抗體納武利尤單抗注射液（商品名歐狄沃，英文名Opdivo）上市，意味著中國的腫瘤治療真正進(jìn)入了“免疫”時代。

獲獎?wù)吆喗?/h2>

詹姆斯·艾利森于1948年8月7日出生于美國德克薩斯州，在德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校獲微生物學(xué)學(xué)士學(xué)位，后又獲生命科學(xué)博士學(xué)位，當(dāng)選美國國家科學(xué)院院士。艾利森是著名免疫學(xué)家，美國德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心免疫學(xué)研究平臺負(fù)責(zé)人、免疫學(xué)教授。2015年，艾利森獲得有“諾獎風(fēng)向標(biāo)”之稱的拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎。

他被認(rèn)為是分離出T細(xì)胞抗原（T-cell antigen）復(fù)合物蛋白的第一人。他同時還發(fā)現(xiàn)，如果可以暫時抑制T細(xì)胞表面表達(dá)的CTLA-4這一免疫系統(tǒng)“分子剎車”的活性，就能提高免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的攻擊性，從而縮小腫瘤的體積。他對T細(xì)胞發(fā)育和激活，以及免疫系統(tǒng)“剎車”的卓越研究，為癌癥治療開創(chuàng)了全新的免疫治療思路——釋放免疫系統(tǒng)自身的能力來攻擊腫瘤。

本庶佑是日本免疫學(xué)家，美國國家科學(xué)院外籍院士，日本學(xué)士院會員，現(xiàn)任京都大學(xué)高等研究院特別教授。本庶佑于1942年1月27日出生于日本京都府，1975年取得京都大學(xué)醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。完成學(xué)業(yè)后，本庶佑曾在京都大學(xué)、東京大學(xué)醫(yī)學(xué)部任教。在此期間，他也兼任美國卡耐基研究所、美國國立衛(wèi)生研究院的客座研究員。本庶佑教授建立了免疫球蛋白類型轉(zhuǎn)換的基本概念框架，提出了一個解釋抗體基因在模式轉(zhuǎn)換中變化的模型。1992年，本庶佑首先鑒定PD-1為活化T淋巴細(xì)胞上的誘導(dǎo)型基因。這一發(fā)現(xiàn)為PD-1阻斷建立癌癥免疫治療原理做出了重大貢獻(xiàn)，曾在2013年被《科學(xué)》（Science）雜志評為年度十大科學(xué)突破之首。

免疫系統(tǒng)為什么不能抑制癌細(xì)胞

癌癥分很多種，其共同特點是不受控制的異常細(xì)胞增殖，并且會傳播到健康的器官和組織中。若干治療方法可用于癌癥治療，包括外科手術(shù)、化療和其他方法，其中一些已在先前被授予諾貝爾獎。這些方法包括前列腺激素治療方法、化療和骨髓移植（主要用于治療白血?。？墒?，離人類真正攻克癌癥的宏偉目標(biāo)尚遠(yuǎn)，有90%以上的癌癥患者死于癌細(xì)胞復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。除此之外，晚期癌癥仍然很難治療，我們迫切需要找到新的治療路徑。

19世紀(jì)末和20世紀(jì)初，當(dāng)時的醫(yī)學(xué)界認(rèn)為，激活人體的免疫系統(tǒng)可能是攻擊癌細(xì)胞的一種有效策略，有人試圖用細(xì)菌感染患者來激活人體防御。這些努力只產(chǎn)生了有限的效果。為此，許多科學(xué)家進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)研究，揭示了調(diào)節(jié)免疫的基本機(jī)制，同時也展示了免疫系統(tǒng)如何識別癌細(xì)胞。盡管人們已經(jīng)取得了顯著進(jìn)步，但是研發(fā)出可推廣的新式抗癌方法仍然很困難。

為什么人體無法抵抗癌細(xì)胞

原本每個人身體里都住著一批護(hù)衛(wèi)隊，叫免疫細(xì)胞，如果有外來入侵（比如病毒、細(xì)菌）或者自身細(xì)胞叛變（癌變），這些護(hù)衛(wèi)隊就會發(fā)揮作用，清除異己。為了避免誤傷友軍，護(hù)衛(wèi)隊通常需要盤查清楚對方的身份才動手。癌細(xì)胞的厲害之處就在于，它們能夠通過一些手段讓護(hù)衛(wèi)隊難辨敵友。而CTLA-4和PD-1就是兩個可以重新指揮護(hù)衛(wèi)隊進(jìn)攻癌細(xì)胞的檢測點。

T細(xì)胞就是這種防御的關(guān)鍵所在。T細(xì)胞是人體內(nèi)一種免疫細(xì)胞，它不僅能夠幫助人體抵御外來各種病原體（如細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲）的侵?jǐn)_，還是體內(nèi)的“免疫監(jiān)視員”，能夠及時發(fā)現(xiàn)并清除體內(nèi)的異常細(xì)胞（如癌變細(xì)胞），將某些疾?。ㄈ绨┌Y）扼殺在搖籃中。但是研究發(fā)現(xiàn)，癌癥患者體內(nèi)T細(xì)胞的功能往往是被抑制的，這才讓癌細(xì)胞能夠發(fā)展、擴(kuò)散。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞表面有一種名為CTLA-4的蛋白在對癌細(xì)胞“手下留情”，這個叫CTLA-4的蛋白會抑制T細(xì)胞去殺癌細(xì)胞。你可能會說，那就把CTLA-4直接殺掉或者徹底趕出去不就可以了么？事實并非這么簡單。

華裔科學(xué)家麥德華（Tak Wah Mak）和美國免疫學(xué)家阿琳·H·夏普（Arlene H. Sharpe）分別在小鼠中敲除CTLA-4基因，發(fā)現(xiàn)小鼠在出生幾周后，就因T細(xì)胞在多個器官廣泛浸潤活化而產(chǎn)生的“免疫風(fēng)暴”中死亡。

免疫治療的新原則

許多科學(xué)家為這項重要的基礎(chǔ)研究做出了貢獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)了其他對T細(xì)胞起剎車作用的蛋白質(zhì)抑制了免疫激活。這種在加速器和剎車之間的復(fù)雜平衡對于嚴(yán)格控制治療是必不可少的。它確保免疫系統(tǒng)充分參與攻擊外來微生物，同時避免過度激活，從而導(dǎo)致健康細(xì)胞和組織的自身免疫被破壞?？茖W(xué)家們的這些發(fā)現(xiàn)，為艾利森提供了新的靈感：如果抑制CTLA-4，也許就能重新活化T細(xì)胞，重啟T細(xì)胞對癌細(xì)胞的殺傷作用。

20世紀(jì)90年代，在加州大學(xué)伯克利分校的實驗室里，艾利森研究了T細(xì)胞蛋白CTLA-4，他是幾個觀察到CTLA-4對T細(xì)胞起抑制作用的科學(xué)家之一。其他研究小組利用這一機(jī)制治療自身免疫性疾病，然而，艾里森卻有一個完全不同的想法。他研制出一種能與CTLA-4結(jié)合并阻斷其功能的抗體（如圖所示），并開始研究CTLA-4封鎖是否能解除T細(xì)胞的制動器，釋放免疫系統(tǒng)來攻擊癌細(xì)胞。在1994年底，艾利森和同事進(jìn)行了第一次實驗。興奮之余，他們立即在圣誕節(jié)假期里重復(fù)了一遍。結(jié)果是驚人的！用抑制剎車和解鎖抗癌T細(xì)胞活性的抗體治療的患癌小鼠已經(jīng)被治愈。盡管制藥行業(yè)對此興趣不大，但艾利森嘗試把這個策略發(fā)展成一種治療人類癌癥的方法。2010年，一項重要的臨床研究顯示了其對晚期黑色素瘤這種皮膚癌的顯著療效，有些患者殘留癌癥的跡象消失了，而在此之前從未見過如此顯著的效果。

圖：左上角：T細(xì)胞的激活要求T細(xì)胞受體與其他被認(rèn)為是“非自我”的免疫細(xì)胞上的結(jié)構(gòu)結(jié)合。T細(xì)胞激活還需要一種作為T細(xì)胞加速器的蛋白質(zhì)。 CTLA-4對T細(xì)胞起制動作用，抑制加速器的功能。左下角：抗CTLA-4抗體（綠色）阻斷制動器的功能，激活T細(xì)胞并攻擊癌細(xì)胞。右上角：pd-1是另一個抑制T細(xì)胞激活的T細(xì)胞制動器。右下角：抗pd-1抗體抑制制動功能，導(dǎo)致T細(xì)胞激活，更高效地攻擊癌細(xì)胞。

艾利森經(jīng)過兩年多的努力游說，終于有一家生物技術(shù)公司Medarex接受了免疫療法這一在當(dāng)時看來非常超前的理念。2000年，Medarex公司按照艾利森的方法，制造出了能在人體使用的CTLA-4單克隆抗體——伊匹單抗（ipilimumab）。第一款治療癌癥的免疫藥物伊匹單抗問世。2011年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)伊匹單抗用于治療晚期黑色素瘤——這是第一個獲批的腫瘤免疫療法。盡管艾利森不是第一個提出用免疫療法治療癌癥的人，但確實是他將免疫療法用于治療癌癥的實踐，也為后續(xù)的免疫療法治療癌癥提供了新思路。

1992年，在艾利森的研究成果出現(xiàn)之前幾年，本庶佑發(fā)現(xiàn)了PD-1，這是T細(xì)胞表面的另一種蛋白。正常情況下，如果人類的細(xì)胞突變成為癌細(xì)胞，體內(nèi)的免疫系統(tǒng)肯定會發(fā)現(xiàn)這些癌細(xì)胞，并且會消滅這些突變的細(xì)胞。腫瘤之所以能夠出現(xiàn)和發(fā)展，肯定是逃避了免疫系統(tǒng)的打擊。

真正將PD-1和免疫聯(lián)系起來，要歸功于耶魯大學(xué)的著名華人科學(xué)家陳列平教授。他發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞表面一個叫PD L1的分子，會通過與人體T細(xì)胞上的PD-1相結(jié)合，幫助癌細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的打擊，從而抑制T細(xì)胞發(fā)揮作用。

多年來，本庶佑在京都大學(xué)的實驗室里進(jìn)行了一系列嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶嶒?。結(jié)果表明，PD-1與CTLA-4類似，能起到T細(xì)胞制動器的作用，但通過不同的機(jī)理運行。在動物實驗中，PD-1阻斷也被證明是對抗癌癥的一種很有希望的策略。隨著臨床實驗的發(fā)展，2012年，一項關(guān)鍵的研究表明，這種策略在治療不同類型的癌癥方面有明顯療效，這打破了轉(zhuǎn)移性癌癥無法治愈的魔咒。

隨后，本庶佑博士帶領(lǐng)他的研究團(tuán)隊，從 PD-1抗體的動物實驗開始，之后又與藥廠合作在美國及日本進(jìn)行針對PD-1的新藥研發(fā)。2014年，PD-1阻斷藥物納武單抗在日本首先獲得批準(zhǔn)。PD-1抑制劑在肺癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌等腫瘤的治療領(lǐng)域取得了非常好的治療效果。

免疫檢查點治療癌癥的現(xiàn)狀及未來

“免疫檢查點療法”從根本上改變了某些晚期癌癥患者的治后反應(yīng)。

在初步研究顯示CTLA-4和PD-1的阻斷作用后，臨床進(jìn)展迅速。我們現(xiàn)在知道，這種治療通常被稱為“免疫檢查點療法”，它從根本上改變了某些晚期癌癥患者的治后反應(yīng)。當(dāng)然，看似簡單的原理在實際藥物研發(fā)中依然沒有這么簡單。護(hù)衛(wèi)隊被激活之后和其他的治療方式如化療、放療一樣，都可能對自身健康細(xì)胞展開攻擊，這被稱為“免疫應(yīng)答過激”。所以，其副作用也很明顯，但通常是可控的。更多的持續(xù)性研究集中于闡明作用機(jī)制，目的是改善治療和減少副作用。

在這兩種治療策略中，PD-1的檢查點治療已被證明更有效，并且在幾種類型的癌癥（包括肺癌、腎癌、淋巴細(xì)胞癌、黑色素瘤）治療中觀察到了積極的結(jié)果。新的臨床研究表明，針對CTLA-4和PD-1的聯(lián)合治療可以更有效，就像在黑色素瘤患者身上所顯示的那樣。因此，艾利森和本庶佑促使科學(xué)家們努力將不同的策略結(jié)合起來，更好地釋放免疫系統(tǒng)的“剎車”，以便更有效地消除腫瘤細(xì)胞。大量的檢查點治療法目前正針對大多數(shù)類型的癌癥進(jìn)行治療，目標(biāo)是尋找新的檢查點蛋白。

100多年來，科學(xué)家們試圖讓免疫系統(tǒng)參與到抗癌的斗爭中來。直到此次兩位獲獎?wù)叩拈_創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)之前，臨床研究的進(jìn)展都是緩慢的。檢查點治療已經(jīng)徹底改變了癌癥治療，并從根本上改變了我們看待癌癥管理的方式。未來，癌癥將不再可怕。