楊麗雄 蔡麗秋

美羅培南（Meropenem）為人工合成的碳青霉烯類抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌活性強、對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定等特點，且具有抗生素后效應(yīng)[1]。對各種革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌（包括銅綠假單胞菌、不動桿菌屬）和多數(shù)厭氧菌具有極強的抗菌活性[2]。在抗菌藥物的分級管理中屬于“特殊使用級”，是治療重癥感染的主要藥物之一，不宜用于治療輕癥感染，更不可作為預(yù)防用藥。由于近年來耐藥菌株不斷增加，嚴重威脅碳青霉烯類抗菌藥物的臨床療效。2017年3月3日，原國家衛(wèi)生計生委發(fā)布了歷史上最嚴的限抗令：《關(guān)于進一步加強抗菌藥物臨床應(yīng)用管理遏制細菌耐藥的通知》[3]，對碳青霉烯類抗菌藥物實施專檔管理，臨床科室有使用該類藥時，要按要求及時填報有關(guān)信息。通過加強督導(dǎo)，提高臨床合理應(yīng)用抗菌藥物的水平，有效遏制細菌耐藥。為了解美羅培南的用藥情況，本文對某院2016年7月1日—2017年6月30日有使用美羅培南的患者病例進行了統(tǒng)計與分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

查閱某院2016年7月1日—2017年6月30日有使用美羅培南的住院患者病歷243份。其中，男192例（占79.01%），女51例（占20.99%）；年齡14～91歲，平均（64.09±16.93）歲；住院天數(shù)1～238 d，平均（20.72±22.68）d。使用科室分布為：肺科201例（占82.72%），內(nèi)科19例（占7.82%），感染科13例（占5.35%），外科系統(tǒng)9例（占3.70%），產(chǎn)科1例（占0.41%）。

1.2 研究方法

采用回顧性調(diào)查的方法，記錄患者的病歷號、臨床診斷、給藥劑量、給藥天數(shù)、用法用量、肌酐值及病原學送檢情況等。采用Excel表格記錄和統(tǒng)計分析。243例患者中有199例進行了病原學檢查，送檢率81.89%。其中肺科171例（占85.93%），內(nèi)科14例（占7.04%），感染科9例（占4.52%），外科系統(tǒng)5例（占2.51%）。243例患者中，只使用美羅培南1種抗菌藥物的有61例（占25.10%）；除了美羅培南外，聯(lián)合使用1種抗菌藥物的有45例（占18.52%），聯(lián)合使用2種抗菌藥物的有77例（占31.68%），聯(lián)合使用3種及以上抗菌藥物的有60例（占24.69%）。

1.3 評價方法

本次調(diào)查分析以《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015版）、原國家衛(wèi)生計生委辦公廳《關(guān)于進一步加強抗菌藥物臨床應(yīng)用管理遏制細菌耐藥的通知》（國衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)[2017]10號）、《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》（衛(wèi)生部令[2012]84號）、《新編藥物學》（第17版）、《中國國家處方集》相關(guān)文獻及藥品說明書等作為用藥合理性的評價標準。

2 結(jié)果

2.1 血肌酐值分布情況

243例患者中，有241例進行腎功能檢查，其血肌酐值的正常范圍為62～115 μmol/L，具體結(jié)果分布如下：血肌酐值＜62 μmol/L的患者有105例，血肌酐值在62～115 μmol/L范圍內(nèi)的患者有99例，血肌酐值＞115 μmol/L的患者有37例。根據(jù)Cockcroft公式計算肌酐清除率（Ccr）。男性：Ccr（ml/min）=[（140－年齡）×體質(zhì)量×88.4]/（72×血肌酐）；女性：Ccr（ml/min）=[（140－年齡）×體質(zhì)量×88.4×0.85]/（72×血肌酐）。注：年齡（周歲）、體質(zhì)量（kg）、血肌酐（μmol/L）、Ccr正常值：80～120 ml/min。其中有12例患者的肌酐清除率低于50 ml/min，而有5例患者沒有進行給藥劑量和給藥頻次的調(diào)整。根據(jù)藥品說明書，腎功能減退患者美羅培南的用藥劑量如表1所示。

表1 腎功能減退患者美羅培南的用藥劑量

2.2 用藥合理性評價

根據(jù)美羅培南藥品說明書中的適應(yīng)證，結(jié)合患者病情及各類參考資料，243份有使用美羅培南的病歷中，合理及基本合理使用的有212例（占87.24%），不合理使用的有31例（占12.76%），不合理的具體原因詳見表2。

表2 不合理使用美羅培南情況分析

3 討論

美羅培南為第二代碳青霉烯類抗菌藥物，廣泛應(yīng)用于耐藥菌感染和重癥細菌感染，對嚴重且多耐藥的肺部感染[4]、腹腔感染、復(fù)雜性尿路感染、兒童化膿性腦膜炎[5]、膿毒癥及膿毒癥休克[6]等均有非常好的治療效果。正因為應(yīng)用范圍廣，使用過于隨意，所以近年來耐藥菌株不斷增加。為此原國家衛(wèi)計委制定了《關(guān)于進一步加強抗菌藥物臨床應(yīng)用管理遏制細菌耐藥的通知》，規(guī)定醫(yī)療機構(gòu)要有專人定期收集、匯總本單位碳青霉烯類抗菌藥物和替加環(huán)素使用情況信息表，并進行分析，采取針對性措施，督促臨床合理使用，有效控制細菌耐藥。

本文調(diào)查2016年7月1日—2017年6月30日有使用美羅培南的住院患者243例。結(jié)果顯示，使用美羅培南的患者以老年男性為主，占79.01%；由于大部分為重癥患者，而且年齡較大，所以平均住院天數(shù)較長；抗菌藥物的使用以聯(lián)合用藥為主；住院科室主要分布在肺科，這可能與某院是呼吸疾病?？漆t(yī)院有很大的關(guān)系。病原學檢查送檢率81.89%，符合2012年《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于繼續(xù)深入開展全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治活動的通知》規(guī)定的特殊使用級抗菌藥物病原學檢查送檢率不低于80%的要求[7]。對每例患者血肌酐值進行登記（其中有2例沒有進行腎功能檢查），共有37例患者血肌酐值＞115 μmol/L，通過公式進行計算，僅有12例患者的肌酐清除率低于50 ml/min。重點對美羅培南的用藥情況進行分析，發(fā)現(xiàn)有31例患者的用藥存在不合理性，現(xiàn)分析如下。

3.1 品種選擇不合理

比如對于病情較嚴重的患者，往往一入院臨床醫(yī)生就開始使用美羅培南，結(jié)果細菌培養(yǎng)出來才發(fā)現(xiàn)，敏感的藥物除了美羅培南還有其他非特殊使用級抗菌藥物。雖然美羅培南的抗菌譜非常廣，抗菌效果非常好，但過于隨意的使用，容易導(dǎo)致耐藥菌的產(chǎn)生。說明書明確規(guī)定，使用本品的第3日應(yīng)考慮是否有必要繼續(xù)用藥、停藥或換用其他藥物。真正培養(yǎng)出來的僅對美羅培南敏感的細菌其實不多，所以在細菌培養(yǎng)結(jié)果還沒出來前就開始使用美羅培南并不是最佳做法，往往導(dǎo)致抗菌藥物的使用級別過高，品種選擇不夠合理。本次調(diào)查就有8例是這樣的病例。還有一種情況是，開始使用了幾天非限制使用級別或限制使用級別的抗菌藥物，病情無好轉(zhuǎn)就改為美羅培南抗感染治療。這種做法并不一定可取，因為有些抗菌藥物起效比較慢，有些病癥需要治療一定的療程才能有所好轉(zhuǎn)，急于更換更高級別的抗菌藥物可能會適得其反。所以抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則規(guī)定：特殊使用級抗菌藥物必須經(jīng)具有相應(yīng)處方權(quán)限的醫(yī)生開具處方，并經(jīng)具有抗感染臨床經(jīng)驗的專家會診同意后，方可使用[2]。

3.2 用法用量不合理

美羅培南的消除半衰期約為1小時，屬時間依賴性抗菌藥物，其臨床藥效取決于給藥后血藥濃度大于最低抑菌濃度的時間，延長滴注時間能改善臨床藥效。當藥物濃度達到較高水平后，再增加濃度并不能增加其殺菌作用[8]。根據(jù)藥品說明書的要求，倘若沒有嚴重的肝腎功能不全，給藥時間應(yīng)該是每8小時一次。但是臨床上，有個別醫(yī)生使用過于隨意，自行將給藥頻次改為每12小時1次，這樣容易導(dǎo)致有效治療血藥濃度時間達不到治療要求。本次調(diào)查就有3例是這樣的病例。當然，當患者的肌酐清除率低于50 ml/min時，是需要根據(jù)感染性質(zhì)調(diào)整美羅培南的給藥劑量和給藥頻次的，如表1所示。本次調(diào)查有5例患者沒有進行給藥頻次的調(diào)整，其中有1例是嚴重膿毒癥合并急性腎損傷（AKI）患者，根據(jù)查閱的相關(guān)資料，此病例是屬于合理用藥病例。因為膿毒癥合并急性腎損傷患者中大部分存在營養(yǎng)不良和低蛋白血癥、全身組織水腫。早期足量應(yīng)用抗菌藥物，有利于形成有效的組織藥物濃度，使組織內(nèi)有足夠滲透濃度的抗菌藥物，T＞MIC的時間延長，有利于達到抗菌目的，從而從根本上去除腎損害的原因。如果完全按照肌酐清除率水平減量使用抗菌藥物，貌似保護了腎功能，實則不能形成抗菌藥物有效組織濃度，T＞MIC時間縮短，感染因素不能去除，會繼續(xù)造成腎臟單元的毒素損害[9]。所以，用法用量應(yīng)當依感染性質(zhì)而定。還有一種情況是，醫(yī)囑上寫的用法為每天3次、每天2次、每天1次，沒有按照藥品說明書上的每8小時1次、每12小時1次、每24小時1次來給藥，這樣血藥濃度不能始終維持在有效殺菌濃度范圍內(nèi)，達不到最佳治療效果。本次調(diào)查有3例這樣的病例。

3.3 用藥療程不合理

對于美羅培南的使用療程，藥品說明書規(guī)定：連續(xù)使用不超過2周，通?；颊唧w溫與白細胞計數(shù)恢復(fù)正常4 d即可停用或降階梯治療[10]，由于有時會出現(xiàn)谷草轉(zhuǎn)氨酶及谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，所以連續(xù)給藥1周以上或有肝臟疾病的患者，應(yīng)進行肝功能檢查。本次調(diào)查共有4例患者的使用療程超過2周，其中有3例從入院一直使用到出院，中間沒有停藥或降階梯治療。而有2例銅綠假單胞菌感染的患者使用超過1周。早有多數(shù)學者研究表明：使用碳青霉烯類抗菌藥物超過1周會增加銅綠假單胞菌對美羅培南耐藥的風險，原因是該菌株能水解β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的金屬β-內(nèi)酰胺酶和菌體外層細胞壁的特異性外模通道蛋白[11]。長時間使用廣譜抗菌藥物容易導(dǎo)致耐藥和引起菌群失調(diào)，引發(fā)二重感染，增加不良反應(yīng)的發(fā)生[10]。因此，合理恰當?shù)目咕幬锸褂茂煶虒颊叩闹委熎鸬椒浅ｊP(guān)鍵的作用。

3.4 聯(lián)合用藥不合理

主要表現(xiàn)為無指征的聯(lián)合用藥，美羅培南本來就是廣譜抗菌藥物，對各種革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌和多數(shù)厭氧菌均具有極強的抗菌活性，再聯(lián)用其他抗菌藥物容易出現(xiàn)抗菌譜重疊，不良反應(yīng)增加。本次調(diào)查有3例患者聯(lián)合使用了甲硝唑氯化鈉注射液，兩者均有抗厭氧菌作用，無需聯(lián)合使用。

碳青霉烯類抗菌藥物對臨床非常重要，可單獨用于治療重癥感染，特別是對多重耐藥革蘭陰性菌所致嚴重感染效果好。而美羅培南是碳青霉烯類抗菌藥物中最經(jīng)常使用的一種藥，所以合理使用美羅培南，延緩其耐藥性的產(chǎn)生顯得格外重要。還有，美羅培南與多種藥物存在配伍禁忌[12]，也應(yīng)當引起臨床的高度重視。各醫(yī)療單位應(yīng)該嚴格按照原國家衛(wèi)生計生委發(fā)布的《關(guān)于進一步加強抗菌藥物臨床應(yīng)用管理遏制細菌耐藥的通知》的規(guī)定，加強對美羅培南的用藥干預(yù)，制定合理的給藥方案，充分發(fā)揮藥物的最佳療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生和耐藥菌的產(chǎn)生。