朱 翠 楊 俊 蔣宗勇,2 陳 莊*

(1.廣東省農(nóng)業(yè)科學(xué)院農(nóng)業(yè)生物基因研究中心，廣州 510640；2.廣東省農(nóng)業(yè)科學(xué)院動物科學(xué)研究所，廣州 510640)

胃腸道是機(jī)體與外界環(huán)境物質(zhì)進(jìn)行接觸最為重要的部位，胃腸道與神經(jīng)中樞相互作用，影響胃腸運(yùn)動和分泌、營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收、免疫和機(jī)體代謝等生理過程，這離不開胃腸道上皮層不同類型細(xì)胞(如吸收性腸上皮細(xì)胞、胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞、杯狀細(xì)胞、潘氏細(xì)胞和M細(xì)胞等)的相互作用。其中，胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞(enteroendocrine cells,EECs)占整個胃腸腔上皮細(xì)胞的比例不到1%，但其數(shù)量超過機(jī)體其他部位所有內(nèi)分泌細(xì)胞的總和，因此構(gòu)成了體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官。EECs所分泌的多種激素統(tǒng)稱胃腸激素(gut hormones)，參與調(diào)節(jié)胃腸道自身的運(yùn)動和分泌功能、能量平衡和攝食行為、胃腸化學(xué)感應(yīng)、營養(yǎng)物質(zhì)代謝以及免疫調(diào)節(jié)過程。目前，對于人和鼠的EECs研究較多，尤其是胃腸激素及其受體基因、EECs與免疫調(diào)節(jié)、腸道微生物代謝產(chǎn)物對EECs的化學(xué)感應(yīng)的互作等方面，取得較大的研究進(jìn)展，而對仔豬方面的研究報(bào)道較少。本文概述了仔豬EECs的分布及其化學(xué)感應(yīng)作用，旨在為其在調(diào)控腸道健康和相關(guān)疾病防治中的應(yīng)用提供參考。

1 EECs的分類

EECs由腸道干細(xì)胞分化而來，在整個胃腸道黏膜上皮呈彌散分布，被認(rèn)為是體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官[1]。研究發(fā)現(xiàn)，哺乳動物至少有20種EECs，主要有G細(xì)胞、D細(xì)胞、EC細(xì)胞、X/A樣細(xì)胞、K細(xì)胞、L細(xì)胞和I細(xì)胞等(表1)。絕大部分EECs為開放型，其游離面的微絨毛可伸出管腔，感受管腔食物的刺激和胃腸pH等變化，從而引起其內(nèi)分泌活動的變化[2]；少部分EECs為封閉型，其頂部被相鄰細(xì)胞覆蓋而未能伸出管腔，主要感受胃腸運(yùn)動、神經(jīng)調(diào)節(jié)和激素分泌等變化而影響其內(nèi)分泌狀態(tài)[3]。

每種EECs可合成和分泌一種或多種調(diào)節(jié)肽或活性分子，不同的EECs具有不同的化學(xué)感應(yīng)機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，胃腸道分泌的具有調(diào)節(jié)功能的肽類有40多種，包括胃腸激素、神經(jīng)遞質(zhì)和生長因子等[21]。目前已知的胃腸激素有20多種，主要通過4種方式作用于靶細(xì)胞[22]：1)大部分胃腸激素(如膽囊收縮素、促胰液素等)通過內(nèi)分泌方式進(jìn)入血液循環(huán)運(yùn)送至靶細(xì)胞而起作用；2)一些胃腸激素(如生長抑素)通過旁分泌方式經(jīng)細(xì)胞間隙彌散至鄰近細(xì)胞發(fā)揮作用；3)還有一些胃腸激素(如胃泌素、胰多肽等)則通過腔分泌方式直接進(jìn)入腸腔發(fā)揮效應(yīng)；4)胃腸激素還可以通過自分泌方式分泌到細(xì)胞外，作用于細(xì)胞膜上的激素受體而發(fā)生效應(yīng)。胃腸激素與靶細(xì)胞上相應(yīng)的受體結(jié)合后可產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)，如調(diào)節(jié)胃排空和胃酸分泌、調(diào)節(jié)胃腸道蠕動和平滑肌運(yùn)動、調(diào)節(jié)食欲和采食行為、促進(jìn)腸液分泌和保護(hù)胃腸道黏膜等作用[23]。

表1 胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞及其分泌的激素

2 研究EECs的手段和方法

EECs主要彌散分布于胃腸道，大多呈不規(guī)則的圓錐形，基底部附于基膜，并有基底側(cè)突與鄰近細(xì)胞相接觸，底部胞質(zhì)中含大量分泌顆粒，而不同EECs中分泌顆粒的大小、形狀與密度存在差異。由于EECs在常規(guī)的蘇木精-伊紅染色組織切片上不易辯認(rèn)，目前主要通過免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry,IHC)和免疫熒光(immunofluorescence,IF)方法來顯示這些細(xì)胞。即通常采用所分泌的激素或細(xì)胞表面受體的單克隆抗體或多克隆抗體，通過應(yīng)用免疫組織化學(xué)或免疫熒光技術(shù)，在熒光顯微鏡或激光共聚焦顯微鏡下檢測EECs[9,14,24]。有些EECs因其分泌顆粒具嗜鉻性、嗜銀性或親銀性，可通過電鏡觀察而被顯示[24]。最新研究表明，通過流式細(xì)胞儀熒光分選(fluorescence-activated cell sorter,FACS)技術(shù)可以篩選得到小鼠腸道EC細(xì)胞[25]。此外，還可結(jié)合RT-PCR和Western blotting方法對EECs的標(biāo)志分子或受體基因進(jìn)行綜合檢測[11]。

3 仔豬EECs分布的研究進(jìn)展

3.1 EC細(xì)胞

胃腸道90%以上的5-羥色胺存儲于EC細(xì)胞內(nèi)，主要分布在胃至結(jié)腸的黏膜上皮中，5-羥色胺直接作用于平滑肌和神經(jīng)元，改變腸蠕動。對于三元雜仔豬而言，EC細(xì)胞主要以空腸處最多[26]。但是，作為我國優(yōu)良地方豬種，梅花仔豬的十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸上皮均存在EC細(xì)胞，且十二指腸的數(shù)量要顯著高于其他腸段，主要呈錐形、圓形和梭形等形態(tài)[9]。研究發(fā)現(xiàn)，不同日齡(0、5、15和100日齡)、不同腸段(十二指腸、空腸和回腸)及日齡×腸段對英系大白豬的EC細(xì)胞密度均有顯著影響，其中5、15和100日齡時EC細(xì)胞密度均以十二指腸最高；同一腸段不同日齡間比較發(fā)現(xiàn)，十二指腸EC細(xì)胞密度以15日齡顯著高于其他日齡，而空腸和回腸EC細(xì)胞密度呈現(xiàn)隨著腸段延長而顯著降低的趨勢[27]。此外，研究者通過免疫組織化學(xué)方法測定了生長豬的D細(xì)胞、EC細(xì)胞和L細(xì)胞的分布，發(fā)現(xiàn)它們主要分布于胃腺和腸腺上皮細(xì)胞之間，少數(shù)散布于胃腸黏膜上皮細(xì)胞之間，而極少數(shù)存在于十二指腸腺上皮細(xì)胞之間，數(shù)量則為EC細(xì)胞>D細(xì)胞>L細(xì)胞[28]。

3.2 G細(xì)胞

胃泌素主要由G細(xì)胞所分泌，具有促進(jìn)胃酸分泌，調(diào)節(jié)胃排空、食欲、進(jìn)食、應(yīng)激和記憶等作用。豬的G細(xì)胞主要位于胃竇腺區(qū)[4]和胃幽門區(qū)[5]的中部，其數(shù)量要低于小鼠而高于人，且G細(xì)胞和D細(xì)胞的受體均包括G蛋白耦聯(lián)受體C家族6組A(GPRC6A)、鈣敏感受體(CaSR)和G蛋白偶聯(lián)受體(GPR)92[4]。在人、猩猩和大鼠的胃竇中，G細(xì)胞和D細(xì)胞存在于胃竇上皮層的相同區(qū)域[7]。童川等[26]通過用免疫組織化學(xué)方法研究了不同日齡(1、7、28和35日齡)仔豬和不同月齡(2和4月齡)生長豬消化道內(nèi)分泌細(xì)胞的發(fā)育規(guī)律，發(fā)現(xiàn)G細(xì)胞主要分布在胃幽門處，其他腸道組織偶爾可見零星散布的G細(xì)胞，其時空分布規(guī)律與母乳喂養(yǎng)和斷奶應(yīng)激等因素有關(guān)。

3.3 X/A樣細(xì)胞

胃饑餓素是一種主要由X/A樣細(xì)胞分泌的，具有調(diào)節(jié)食欲、激素釋放、胃酸分泌、胃腸蠕動、能量穩(wěn)態(tài)、促進(jìn)細(xì)胞增殖等多種功能的胃腸道內(nèi)分泌激素，主要通過其功能性受體生長激素促分泌素受體-1a(GHSR-1a)發(fā)揮生物學(xué)功能[29]。胃饑餓素通常在進(jìn)食前升高，進(jìn)食后下降。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，梅花豬和長白豬仔豬的胃腺體部、胃幽門、十二指腸和空腸都存在X/A樣細(xì)胞，其中胃幽門的X/A樣細(xì)胞密度長白豬要顯著高于梅花豬，而空腸的X/A樣細(xì)胞密度梅花豬要顯著高于長白豬，且梅花豬與長白豬GHSR-1a表達(dá)水平與X/A樣細(xì)胞數(shù)量分布趨勢一致，都是沿腸道方向遞減[11]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，胃饑餓素在不同日齡豬消化道中從胃到盲腸均可檢測到，但X/A樣細(xì)胞密度表現(xiàn)為胃>小腸>大腸，以胃體區(qū)、胃幽門和胃賁門的數(shù)量最多，且當(dāng)仔豬28日齡斷奶時其胃體區(qū)X/A樣細(xì)胞密度顯著高于其他日齡[6]?？梢?，豬的X/A樣細(xì)胞數(shù)量分布受到日齡、采食量、斷奶應(yīng)激及品種差異等因素的影響。

3.4 L細(xì)胞

L細(xì)胞是EECs的重要組成部分，主要分泌胰高血糖素樣肽-1、胰高血糖素樣肽-2和酪酪肽等重要的肽類激素。其中，空腹時體內(nèi)胰高血糖素樣肽-1水平較低，進(jìn)食后1 h胰高血糖素樣肽-1水平迅速上升，進(jìn)入血液的胰高血糖素樣肽-1能夠刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，并抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素，從而控制食欲和血糖水平。研究認(rèn)為，大概只有25%的胰高血糖素樣肽-1分泌量進(jìn)入肝門靜脈，40%～50%在肝臟中被降解，只有10%～15%最終進(jìn)入全身血液循環(huán)中[30]。有研究比較了鼠、豬和人胎兒腸道中胰高血糖素樣肽-1陽性細(xì)胞的分布，發(fā)現(xiàn)它們主要分布于腸道遠(yuǎn)端，其中鼠和豬胎兒的回腸中數(shù)量較多[31]。另一研究則指出，大鼠腸道的胰高血糖素樣肽-1陽性細(xì)胞數(shù)量要高于豬和人[32]。本課題組前期也發(fā)現(xiàn)，梅花仔豬不同部位(十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸)均有胰高血糖素樣肽-1陽性細(xì)胞，其密度隨著腸道延長呈拋物線分布，以回腸中數(shù)量最多[9]。臨床上2型糖尿病患者的胰高血糖素樣肽-1分泌功能異常，可通過受體阻斷劑抑制胰高血糖素樣肽-1作用，降低飽感信號，而應(yīng)用于治療2型糖尿病[33]。

研究表明，同一種EECs可分泌多種腸道激素。胰高血糖素樣肽-2是L細(xì)胞分泌的另一種重要多肽激素，對胃腸道具有多種生物學(xué)功能，如促進(jìn)腸上皮細(xì)胞增殖，抑制其凋亡，提高小腸重量，保護(hù)和修復(fù)各種腸道疾病中損傷的腸黏膜，恢復(fù)和維持小腸黏膜上皮屏障的完整性，從而促進(jìn)正常小腸的生長和發(fā)育，還能抑制胃酸的分泌和胃腸的運(yùn)動，增加腸道的血液供應(yīng)等[34-35]。研究表明，對于豬而言，在產(chǎn)前3周胎豬的腸道就開始快速發(fā)育，到出生后24 h后，仔豬腸道重量增加，此時血漿胰高血糖素樣肽-2水平也隨之增加[36]。值得注意的是，不同鋅源和鋅水平對豬IPEC-J2細(xì)胞胰高血糖素樣肽-2基因表達(dá)具有顯著影響[37]。體外細(xì)胞試驗(yàn)結(jié)果表明，添加胰高血糖素樣肽-2可以顯著提高結(jié)腸上皮細(xì)胞的緊密連接蛋白o(hù)ccludin和胞質(zhì)緊密粘連蛋白1(ZO-1)的表達(dá)量[38]。此外，小腸L細(xì)胞除了可分泌胰高血糖素樣肽-1和胰高血糖素樣肽-2外，還能分泌酪酪肽、膽囊收縮素和神經(jīng)降壓素[39]。在大鼠上的研究發(fā)現(xiàn)，酪酪肽主要由小腸后段的L細(xì)胞所分泌[39]，而小鼠十二指腸和空腸幾乎沒有L細(xì)胞[14]。但是，在豬的十二指腸發(fā)現(xiàn)有超過40%的EECs同時分泌酪酪肽，大部分還同時分泌胰高血糖素樣肽-1或抑胃多肽，提示傳統(tǒng)的K細(xì)胞和L細(xì)胞分類方法需要重新界定[14]。

3.5 其他

除了上述EC細(xì)胞、G細(xì)胞、X/A細(xì)胞和L細(xì)胞研究相對較多外，仔豬胃腸道其他EECs細(xì)胞報(bào)道則較少。有研究者采用免疫組織化學(xué)和電鏡方法，發(fā)現(xiàn)豬腸道黏膜中S細(xì)胞、I細(xì)胞和D細(xì)胞的顆粒大小具有明顯差異，其中D細(xì)胞在十二指腸、胃幽門和胃底區(qū)表達(dá)最多，S細(xì)胞和I細(xì)胞主要分布在十二指腸黏膜[13]。研究還發(fā)現(xiàn)，食欲肽陽性細(xì)胞與X/A樣細(xì)胞和G細(xì)胞共定位，且它們所分泌的食欲肽、胃泌素和胃饑餓素在胃、十二指腸、空腸、盲腸、結(jié)腸和直腸中均有表達(dá)，表明這些胃腸激素可能相互協(xié)作參與調(diào)節(jié)胃液分泌、能量平衡、體重和采食量等[40]。研究還表明，斷奶后在仔豬飼糧中添加丁酸鈉可顯著提高斷奶仔豬胃黏膜中嗜鉻粒蛋白A陽性細(xì)胞和D細(xì)胞的數(shù)量[41]。

4 EECs的化學(xué)感應(yīng)作用

4.1 胃腸化學(xué)感應(yīng)

胃腸化學(xué)感應(yīng)是指EECs功能與內(nèi)臟迷走神經(jīng)元之間的一種營養(yǎng)素化學(xué)感應(yīng)系統(tǒng)，涉及神經(jīng)元、胃腸道化學(xué)感應(yīng)細(xì)胞(味覺受體細(xì)胞)、管腔化學(xué)感受器和免疫系統(tǒng)的復(fù)雜調(diào)控[42]。作為胃腸道的初級化學(xué)感受器，EECs可通過分泌激素和神經(jīng)遞質(zhì)，激活相應(yīng)的靶細(xì)胞和神經(jīng)通路，進(jìn)而對胃腸道內(nèi)容物做出響應(yīng)。神經(jīng)元包括傳入神經(jīng)元和內(nèi)在神經(jīng)元，能檢測管腔內(nèi)容物，產(chǎn)生反射作用，影響胃腸蠕動、血流量以及水和電解質(zhì)的分泌。管腔化學(xué)感受器(味覺受體)主要是G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein coupled receptors,GPCRs)和膜表面溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)載體(solute carrier transporter,SLC)，在胃腸道不同類型的細(xì)胞上均有表達(dá)(圖1)，以胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞管腔側(cè)數(shù)量較多[43]。其中，哺乳動物的化學(xué)感受器主要屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族，包括味覺受體第1家族(T1Rs或TAS1Rs)和味覺受體第2家族(T2Rs或TAS2Rs)。T1Rs家族由T1R1、T1R2和T1R3組成，其中T1R1+T1R3是鮮味受體，T1R2+T1R3是甜味受體，T2Rs是苦味受體。

如圖1-b所示，EECs對碳水化合物的感應(yīng)依靠T1R2/T1R3、鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)載體1(SGLT1)和ATP敏感性鉀通道等來完成[43]。碳水化合物與EECs上的甜味感受器結(jié)合后，活化α-gustducin，激活磷脂酶C，使得膜去極化，導(dǎo)致胞內(nèi)Ca2+升高，引起相關(guān)激素和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，如5-羥色胺、抑胃多肽和胰高血糖素樣肽-1等。甜味物質(zhì)等能刺激腸道產(chǎn)生飽感信號(胰高血糖素樣肽-1、酪酪肽和膽囊收縮素)，通過迷走神經(jīng)傳遞到下丘腦而抑制采食。EECs對蛋白質(zhì)消化產(chǎn)物(肽和氨基酸)的感應(yīng)主要涉及CaSR、T1R1/T1R3和GPRC6A，誘導(dǎo)膜去極化和相關(guān)激素分泌，這些過程主要受到哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1(mTORC1)信號通路的介導(dǎo)[43-44]。研究還發(fā)現(xiàn)，潘氏細(xì)胞(Paneth cell)和塔夫細(xì)胞(Tuft cell)上也表達(dá)T1R1/T1R3，因而也能感應(yīng)腸腔中的蛋白質(zhì)和氨基酸[43,45]。此外，乳糜微粒的形成可能引起EECs的脂質(zhì)刺激和感應(yīng)，EECs對游離脂肪酸的感受則依賴于游離脂肪酸受體(FFAR)1/2/3/4、GPR119、GPR120、OLFR78和分化抗原36(CD36)等化學(xué)感受器來完成[43]。

可見，EECs存在營養(yǎng)感應(yīng)通路，能夠感應(yīng)腸腔營養(yǎng)物質(zhì)[46]，并分泌膽囊收縮素、胰高血糖素樣肽-1/2、抑胃多肽、酪酪肽、5-羥色胺、生長抑素、胃泌素以及胃饑餓素等胃腸激素，啟動迷走神經(jīng)信號，將信號傳遞給下丘腦和腸腔相鄰細(xì)胞，進(jìn)而調(diào)節(jié)動物的生理功能、營養(yǎng)物質(zhì)的吸收與代謝、腸道黏膜屏障和免疫等功能[47-49]?？梢?，隨著人們對EECs及其胃腸激素的作用和胃腸化學(xué)感應(yīng)的原理有了更全面地認(rèn)識之后，通過在豬營養(yǎng)調(diào)控研究以及養(yǎng)豬生產(chǎn)中應(yīng)用胃腸內(nèi)分泌系統(tǒng)作為調(diào)控靶點(diǎn)，可為仔豬的營養(yǎng)調(diào)控措施、藥物開發(fā)和相關(guān)疾病干預(yù)措施等提供科學(xué)依據(jù)[50]。

A:腸上皮細(xì)胞enterocytes；B:腸道內(nèi)分泌細(xì)胞enteroendocrine cells；C:機(jī)械感受神經(jīng)元mechanosensory neurons；D:杯狀細(xì)胞、潘氏細(xì)胞和塔夫細(xì)胞goblet cell, Paneth cell and Tuft cell。AA：氨基酸 amino acids；CaSR：鈣敏感受體 calcium-sensing receptor；CD36：分化抗原36 cluster of differentiation 36；FATP4：脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4 fatty acid transport protein 4；FFAR1/2/3/4：游離脂肪酸受體1/2/3/4 free fatty acid receptor 1/2/3/4；GLUT2/5：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體2/5 glucose transporter 2/5；GPR119：G蛋白偶聯(lián)受體119 G protein-coupled receptor 119；GPRC6A：G蛋白耦聯(lián)受體C家族6組A G protein-coupled receptor family C group 6 member A；KATP：ATP敏感性鉀通道 ATP-sensitive potassium；MCT：單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 monocarboxylate transporter；OLFR78：嗅覺受體78 olfactory receptor 78；PEPT1/2：肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1/2 peptide transporter 短鏈脂肪酸/碳酸氫根交換體 short-chain fatty acid bicarbonate exchanger；SGLT1/3:鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)載體1/3 sodium-dependent glucose cotransporter 1/3; TAS1R1/2/3：味覺受體第一家族成員1/2/3 taste 1 receptor family member 1/2/3。

4.2 EECs與免疫功能

研究認(rèn)為，EECs是調(diào)節(jié)腸道免疫的重要因素，也是腸道屏障功能的重要組成部分[47]。許多研究表明，5-羥色胺可以作用于多種免疫細(xì)胞(如肥大細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞)，激活細(xì)胞因子的分泌，從而影響先天免疫與獲得性免疫的相互關(guān)系，還可以直接作用于杯狀細(xì)胞，誘導(dǎo)黏蛋白的產(chǎn)生[51]。在人和鼠上則發(fā)現(xiàn)，在炎癥狀態(tài)下EECs的數(shù)量和腸道激素分泌均發(fā)生顯著變化，其中炎癥性腸病顯著增加了回腸5-羥色胺細(xì)胞、胰高血糖素樣肽-1細(xì)胞和酪酪肽細(xì)胞的數(shù)量，以及胰高血糖素樣肽-2的分泌[52]。值得注意的是，患炎癥性腸病的病人的EECs會增加促炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-17C(IL-17C)的產(chǎn)生[53]。此外，膽囊收縮素還能直接影響T細(xì)胞和B細(xì)胞的功能，促進(jìn)Ⅱ型輔助性T細(xì)胞(Th2細(xì)胞)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生[54]。胃饑餓素被證實(shí)可以激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和蛋白激酶C(PKC)信號通路，從而促進(jìn)T細(xì)胞的增殖[55]，并減少輔助性T細(xì)胞17(Th17細(xì)胞)作用而參與抗炎性反應(yīng)[56]。因此，免疫-內(nèi)分泌軸有可能成為腸道感染和腸道炎癥紊亂的治療靶點(diǎn)[47]。

4.3 腸道微生物與胃腸道化學(xué)感應(yīng)

研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物在宿主胃腸化學(xué)感應(yīng)方面發(fā)揮重要作用。腸道微生物代謝產(chǎn)物(如短鏈脂肪酸)可以通過激活EECs的感應(yīng)影響宿主大腦，形成微生物-腦-腸軸，調(diào)節(jié)動物采食，進(jìn)而影響機(jī)體整體代謝[2]。此外，EECs上表達(dá)Toll樣受體(TLRs)對病原菌進(jìn)行識別[57]，并通過表達(dá)特定代謝產(chǎn)物受體對有益菌做出反應(yīng)，有助于維持腸道穩(wěn)態(tài)[58]。例如，腸道細(xì)菌代謝物激活腸道內(nèi)分泌細(xì)胞，產(chǎn)生胰高血糖素樣肽-1、酪酪肽和膽囊收縮素等，還可以通過調(diào)節(jié)膽汁酸，激活法尼酯衍生物X受體(FXR)和G蛋白膽汁酸偶聯(lián)受體5(TGR5，又稱為GPBAR1)，刺激胰高血糖素樣肽-1分泌。脂多糖(LPS)和細(xì)菌鞭毛蛋白等激活TLR4、TLR5和TLR9后，會引起腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌膽囊收縮素[59]。此外，L細(xì)胞上表達(dá)短鏈脂肪酸的受體(如GPR41、GPR43、GPR119和TGR5)從而誘導(dǎo)胰高血糖素樣肽-1、胰高血糖素樣肽-2和酪酪肽的分泌，進(jìn)而調(diào)節(jié)能量平衡、糖類代謝、腸道屏障功能和代謝性炎癥等過程[58]。最新研究表明，丙酸和丁酸顯著提高了人的EECs細(xì)胞系(NCI-h716)中酪酪肽基因的表達(dá)量和分泌水平[60]。在小鼠上的研究表明，小腸部位的EC細(xì)胞主要通過L細(xì)胞旁分泌形式刺激胰高血糖素樣肽-1的產(chǎn)生而間接地感應(yīng)腸腔營養(yǎng)物質(zhì)，但是結(jié)腸部位的EC細(xì)胞卻表達(dá)許多微生物代謝產(chǎn)物的受體，能感應(yīng)短鏈脂肪酸、次級膽汁酸、酮類和芳香酸等微生物代謝產(chǎn)物的刺激[25]。有意思的是，無菌小鼠對EECs的數(shù)量具有顯著的影響[61]。研究還發(fā)現(xiàn)，L細(xì)胞有表達(dá)膽汁酸受體TGR5，可以感受膽汁酸的刺激，從而促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1和胰高血糖素樣肽-2的分泌，進(jìn)而調(diào)節(jié)能量代謝，因此，有研究者嘗試通過靶向調(diào)控TGR5達(dá)到調(diào)節(jié)斷奶仔豬胰高血糖素樣肽-2分泌的目的[62]。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，仔豬胃腸道已發(fā)現(xiàn)存在多種EECs及其分泌的激素，它們對仔豬食欲和采食、胃腸道的消化生理、營養(yǎng)吸收、腸道屏障和免疫等方面具有非常重要的調(diào)節(jié)作用。此外，EECs作為胃腸道化學(xué)感應(yīng)的主要組成成分，其表面存在多種化學(xué)感受器，可以識別腸腔中的營養(yǎng)素、毒素以及腸腔微生物和代謝產(chǎn)物，將味覺信號傳入神經(jīng)中樞進(jìn)行加工處理，釋放激素和神經(jīng)遞質(zhì)作用于靶細(xì)胞和迷走神經(jīng)后，進(jìn)而調(diào)控腸道生理功能和機(jī)體活動[63]。因此，針對斷奶仔豬應(yīng)激問題，研究者有望將EECs作為調(diào)控靶點(diǎn)，通過調(diào)控胃腸道化學(xué)感受器及其激素分泌，刺激食欲和調(diào)節(jié)采食量，改善仔豬腸道發(fā)育，促進(jìn)腸黏膜屏障功能，減少黏膜炎癥發(fā)生，從而提高腸道完整性和健康，并通過調(diào)控腸道微生物內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)短鏈脂肪酸合成和膽汁酸代謝，改善仔豬生長性能。