周 晶 武 欣

隨著社會人口老齡化進程的加快，老年抑郁癥（Late Life Depression，LLD）患病率逐漸升高，是老年患者（＞60歲）中常見的情感性精神疾病，主要表現(xiàn)為情緒低落或快感缺失，并伴隨多種軀體不適癥狀。根據(jù)發(fā)病年齡，LLD可以分為早發(fā)型抑郁（Early-onset Depression，EOD）（早期抑郁發(fā)作持續(xù)至年齡大于60歲或60歲以后復發(fā)）和晚發(fā)型抑郁（Late-onset Depression，LOD）（首次抑郁發(fā)作年齡大于 60歲）［1］。既往研究發(fā)現(xiàn)LLD患者有明顯的認知功能損害，研究顯示約有60%的LLD患者同時符合輕度認知功能障礙的診斷［2］。目前，LLD的病因及神經(jīng)生物學基礎仍不清楚。抑郁癥相關研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者邊緣-皮層環(huán)路功能異常，相關的LLD患者的腦影像學研究也同樣發(fā)現(xiàn)大腦的結(jié)構(gòu)和功能異常。其中杏仁核是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，與皮層及皮層下區(qū)域有著廣泛的纖維連接，在情感和認知功能關系中發(fā)揮著重要作用，與抑郁癥的發(fā)生密切相關［3］。目前認為抑郁癥治療達到臨床治愈后，抑郁癥引起的心理功能損害改善滯后抑郁癥狀的好轉(zhuǎn)［4］。因此，本研究擬以杏仁核為核心探索LLD不同類型患者臨床治愈后以杏仁核為核心的邊緣網(wǎng)絡的功能連接異常，初步探索LLD患者靜息狀態(tài)下神經(jīng)影像學基礎。

1 對象與方法

1.1 對象 患者組為2012年1月～2015年12月在南京醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院醫(yī)學心理科門診就診患者64例。入組標準：（1）既往有抑郁發(fā)作病史，符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版（DSM-IV-TR）軸I障礙定式臨床檢查病人版（SCID-I／P）抑郁癥（MDD）診斷，目前癥狀好轉(zhuǎn)，達到臨床治愈連續(xù)兩月以上，17項漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）≤7分；（2）年齡60～80歲，并根據(jù)發(fā)病年齡將患者分為EOD患者（早發(fā)組，31例）和 LOD患者（晚發(fā)組，33例）兩組；（3）右利手；（4）至少小學及以上文化程度；（5）無癡呆癥狀，自愿參加。排除標準：（1）既往或當前有其他滿足DSMIV-TR軸I診斷的精神疾??；（2）嚴重軀體疾病，如帕金森病、癲癇、腦梗塞等神經(jīng)疾病；（3）頭顱外傷或意識喪失者；（4）嚴重的視覺及聽覺下降者；（5）MRI檢查禁忌證。健康對照組（Healthy Controls，HC）：通過廣告在南京市內(nèi)進行招募，自愿參加，共計43例。入組標準：（1）年齡60～80歲，右利手，小學及以上文化程度；（2）無神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神疾病及家族史；（3）未曾服用精神類藥物；（4）無嚴重軀體疾?。唬?）HAMD-17≤7分。被試入組后，建立資料檔，然后由經(jīng)過嚴格訓練的評估者對所有被試進行神經(jīng)心理評估，對被試情景記憶、執(zhí)行功能和加工速度進行評估。所有受試在試驗前均被詳細告知試驗目的、方法及可能風險等，受試自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 影像數(shù)據(jù)采集 采用Siemens公司3.0T核磁共振掃描儀，在標準頭部線圈內(nèi)進行數(shù)據(jù)采集，線圈中墊泡沫以減少頭動。掃描時受試者保持安靜清醒閉眼狀態(tài)，不執(zhí)行特定認知任務。掃描參數(shù)為：脈沖重復時間／回波時間（TR／TE）：3 000 ms／40 ms；視野（FOV）：220*220；層數(shù)：36層；翻轉(zhuǎn)角：90°；矩陣：64*64；層厚3 mm；層間距0 mm；掃面時間共8 min。

1.2.2 數(shù)據(jù)預處理 使用 DPARSF軟件（http：／／www.restfmri.net／forum／DPARSF＿V2.2）及 REST（http：／／www.restfmri.net／forum／REST＿V1.8）軟件進行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析。首先為排除最初信號的不穩(wěn)定及受試者適應過程影響，將每名受試者靜息態(tài)掃描的前10個時間點掃描的圖像棄掉。進行預處理，包括時間校正、頭動校正，去除三維頭動超過2 mm或2°的數(shù)據(jù)。針對受試者腦的大小、形狀不同進行圖像配準，并進行3 mm重采樣歸一化，將個體頭像配準到蒙特利爾神經(jīng)學研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）空間。以半高全寬（FWHM）6 mm高斯核平滑處理，減少空間噪聲。然后使用REST軟件進行去線性漂移和濾波（帶寬為0.01～0.08 Hz）降低低頻漂移和消除高頻生理噪聲影響。

1.2.3 建立邊緣網(wǎng)絡，進行功能連接分析 采用REST軟件，基于研究文獻選擇杏仁核為感興趣種子點，MNI空間坐標為（±22，－6，－16）［5，6］，以此 4 mm為半徑畫球作為該種子點區(qū)域大小，建立各組全腦amygdala功能連接圖（P＜0.001，alphasim校正，clusters＞38）。見圖1。以三組異常腦區(qū)合并后的腦區(qū)集合作為邊緣網(wǎng)絡的mask，以性別、年齡、教育程度為協(xié)變量，采用ANCOVA比較三組amygdala功能連接差異，并進行事后兩兩比較。

1.2.4 神經(jīng)認知功能評估 利用多維度神經(jīng)心理測試量全面評估受試者神經(jīng)心理學特征。神經(jīng)認知功能評估工具包括：反映短時注意功能的數(shù)字廣度測驗（Digit Span Test，DST）；反映執(zhí)行功能和加工速度的Stroop色詞測驗、連線測驗（Trail Making Test）A和B版、語義相似性測驗（Semantic Similarity，SS）、數(shù)字符號轉(zhuǎn)換測驗（Digit Symbol Substitution Test，DSST）；反映言語功能的言語流暢性測驗（Verbal Fluency Test，VFT-animal）和命名測驗（Naming Test，NT）；反映情景記憶的聽覺言語學習測驗（Auditory Verbal Learning Test，AVLT）和邏輯記憶測驗（Logical Memory Test，LMT）；反映時空間結(jié)構(gòu)功能的畫鐘測驗（Clock Drawing Test，CDT）。

1.2.5 杏仁核功能連接與神經(jīng)心理學評估量表的關系 將與杏仁核功能連接存在明顯差異的腦區(qū)的功能連接強度與神經(jīng)心理量表成績進行Pearson相關分析，以研究兩者間的聯(lián)系，由于本研究是探索性研究，故采用統(tǒng)計閾值P＜0.05。

1.2.6 統(tǒng)計學方法 使用SPSS19.0進行統(tǒng)計分析，以均數(shù)±標準差（）表示。兩組年齡、教育程度、HAMD-17評分使用獨立樣本方差分析，發(fā)病年齡以及病程采用獨立樣本t檢驗，性別使用卡方分析Fisher精確檢驗。對所有被試神經(jīng)心理測驗成績進行單樣本方差（ANOVA）分析。所有統(tǒng)計學檢驗均為雙側(cè)概率檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 三組HAMD-17評分比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），進一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，晚發(fā)組和早發(fā)組HAMD-17評分均高于對照組（P＜0.05）；晚發(fā)組發(fā)病年齡大于早發(fā)組（P＜0.01）；晚發(fā)組病程短于早發(fā)組（P＜0.01）。見表1。

表1 人口學及癥狀學資料比較

2.2 三組神經(jīng)心理測驗比較 三組語義相似性測驗、連線測驗（B）、言語流暢性測驗、聽覺言語學習測驗（立即回憶）、聽覺言語學習測驗（延遲回憶）、邏輯記憶測驗（延遲回憶）、數(shù)字符號轉(zhuǎn)換測驗比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。進一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，晚發(fā)組和早發(fā)組語義相似性測驗、言語流暢性測驗、聽覺言語學習測驗（立即回憶）、聽覺言語學習測驗（延遲回憶）、邏輯記憶測驗（延遲回憶）得分低于對照組（P＜0.05）；晚發(fā)組連線測驗（B）評分高于對照組（P＜0.05），而數(shù)字符號轉(zhuǎn)換測驗評分低于對照組（P＜0.05）。見表 2。

2.3 杏仁核功能連接結(jié)果 本研究發(fā)現(xiàn)L-amygdala功能連接三組腦區(qū)比較差異無統(tǒng)計學意義；而R-amygdala功能連接三組間差異腦區(qū)為：左側(cè)海馬旁回（Left-Parahippocampus， L-Phi）、左 側(cè) 海 馬 （Left-Hippocampus，L-Hi）、左側(cè)顳中回（Left-Middle temporal gyrus，L-MTG）和右側(cè)頂上葉（Right-Superior parital lobe，R-SPL），見圖2；進一步事后兩兩比較發(fā)現(xiàn)：與對照組相比，晚發(fā)組右側(cè)杏仁核與L-MTG和R-SPL功能連接增強，在L-Phi、L-Hi功能連接降低；早發(fā)組右側(cè)杏仁核與L-Phi功能連接降低。與早發(fā)組相比，晚發(fā)組右側(cè)杏仁核與L-MTG和R-SPL功能連接增強，在LHi功能連接降低，見圖3。

表2 神經(jīng)心理測驗評估差異比較（單因素方差分析）

2.4 杏仁核功能連接與神經(jīng)心理學評估量表的相關性分析 控制性別、年齡、教育程度的影響后，本研究以早發(fā)組和晚發(fā)組兩組功能連接改變腦區(qū)的z值與臨床變量和神經(jīng)認知資料進行偏相關分析，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)無相關性（P＞0.05）。

圖1 Amygdala全腦功能連接圖

圖2 采用單因素方差分析比較杏仁核功能連接差異

圖3 杏仁核功能連接差異比較事后分析結(jié)果

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)LLD患者已經(jīng)達到臨床治愈，但仍存在廣泛的認知功能下降，包括記憶、言語功能及執(zhí)行功能下降，尤其是在執(zhí)行功能、信息加工速度方面，LOD患者表現(xiàn)更加明顯。這與既往研究結(jié)果基本一致［7］。靜息態(tài)邊緣網(wǎng)絡功能連接比較發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，EOD患者右側(cè)杏仁核與L-Phi功能連接降低，而LOD患者除同樣表現(xiàn)為上述改變外，還表現(xiàn)出右側(cè)杏仁核與L-Hi功能連接降低，與L-MTG和R-SPL功能連接增加。同時，與EOD患者相比，LOD患者右側(cè)杏仁核與L-MTG和R-SPL功能連接增加，與L-Hi功能連接降低。這提示LLD患者臨床治愈后與正常人邊緣網(wǎng)絡功能連接存在差異，LLD患者在臨床治愈后仍存在情緒環(huán)路的功能異常，并且LOD患者表現(xiàn)出更多的功能連接差異。

杏仁核邊緣系統(tǒng)的核心結(jié)構(gòu)，與Hi、前額葉、扣帶回等腦區(qū)廣泛連接，在情感信息的加工、調(diào)節(jié)及記憶過程中發(fā)揮重要作用［8］。先前研究發(fā)現(xiàn)抑郁發(fā)作早期階段杏仁核體積增加，而后反復發(fā)作的抑郁癥患者杏仁核體積減少［9］。最近一項綜述也發(fā)現(xiàn)LLD患者杏仁核、Hi、Phi、內(nèi)側(cè)前額葉灰質(zhì)體積減少［10］。既往使用負性情緒刺激任務研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者杏仁核的血流及糖代謝明顯增加，也有研究發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下杏仁核活動水平增加，并且杏仁核活動水平與抑郁癥嚴重程度正相關［11，12］。

本研究發(fā)現(xiàn)EOD患者臨床治愈后右側(cè)杏仁核與L-Phi功能連接下降，LOD患者臨床治愈后還表現(xiàn)為右側(cè)杏仁核與L-Hi功能連接下降。Phi圍繞在Hi周圍的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)，與Hi共同組成內(nèi)側(cè)顳葉，通過廣泛的皮層與皮層下結(jié)構(gòu)連接，參與情景記憶功能。Phi接受皮層傳入的感覺信息，進行初步加工，提供刺激的時間、空間等背景信息，信息傳入Hi，由Hi進行特定的事物與背景信息的整合，與廣泛的記憶網(wǎng)絡聯(lián)系，共同參與情景記憶信息的編碼、保持和回憶［13，14］。既往大量研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病患者Hi及Phi灰質(zhì)體積下降，是其特征性腦改變，并發(fā)現(xiàn)Hi與Phi灰質(zhì)體積萎縮與反應情景記憶功能的聽覺詞語學習測驗各項指標具有相關性［15］。此外，研究也發(fā)現(xiàn)杏仁核、Hi在情景記憶中相互聯(lián)系。在情緒背景下，杏仁核能夠調(diào)節(jié)依賴與Hi參與的記憶編碼和鞏固；而Hi通過形成事件情緒意義的情景性表征來影響杏仁核的活動［16］。本研究中發(fā)現(xiàn)LLD患者臨床治愈后右側(cè)杏仁核與Hi、Phi功能連接降低，提示LLD記憶力功能的全面受損。本研究未發(fā)現(xiàn)杏仁核與Hi、Phi功能連接與記憶功能相關神經(jīng)心理測驗之間的相關關系，考慮研究樣本因素可能性大，既往研究主要集中于阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s Disease，AD）或輕度認知功能障礙患者，與本研究中LLD患者仍不同。近年來研究表明LLD與AD之間有著密切的關系，成為AD的風險因素，輕度認知功能障礙是正常老化與癡呆的中間階段［17］。結(jié)合本研究發(fā)現(xiàn)也進一步提示了LLD患者與這些疾病之間存在著一定的神經(jīng)生物學聯(lián)系。

本研究還發(fā)現(xiàn)LOD患者臨床治愈后還表現(xiàn)右側(cè)杏仁核與L-MTG和R-SPL功能連接增加。MTG主要參與言語、語義記憶和情感處理等一些高級認知功能，與杏仁核之間存在重要的功能連接［18，19］。后頂葉皮層是重要的整合中樞，可將多種刺激信息進行整合，其結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)與精神疾病有密切關系，在抑郁癥的發(fā)生中也起到重要作用［20］。頂葉構(gòu)成額頂網(wǎng)絡，參與高級認知執(zhí)行功能、信息加工整合等多種高級認知功能。本研究中杏仁核與MTG、頂上葉功能連接增加，是與其大腦功能代償有關。功能代償假說認為，老年人皮層區(qū)域的激活增強是為了彌補邊緣系統(tǒng)功能的下降，反映了一種大腦功能的重組或代償［21］。

既往研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥首次發(fā)作年齡對LLD患者認知功能影響較大，EOD以記憶功能下降為主，而LOD還會表現(xiàn)出注意力和執(zhí)行功能受損［7］。本研究中LLD晚發(fā)型比早發(fā)型顯示出更多的功能連接異常，暗示可能與之有關，需要研究進一步探討。

通過本研究可以發(fā)現(xiàn)LLD患者臨床治愈后仍存在記憶、言語、信息加工速度及執(zhí)行功能的廣泛功能受損，且LOD患者表現(xiàn)更加明顯。靜息態(tài)功能連接研究發(fā)現(xiàn)LOD患者出現(xiàn)更多邊緣網(wǎng)絡功能連接異常，主要可能與記憶下降有關。然而本研究尚未發(fā)現(xiàn)腦功能連接異常與具體癥狀、神經(jīng)心理測驗之間的關系。在后續(xù)工作中，將進一步增加樣本量的同時，嘗試通過加入任務刺激進行綜合性腦功能探討，并結(jié)合隨訪研究，以進一步探討LOD患者臨床治愈后腦功能變化軌跡。