李麗 馬成杰 楊松 于鳳婷 李輝 李蔚莉 梁再燕 楊思園 王凌航

100015北京,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院感染病急診

狂犬病是由狂犬病病毒引起的以侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)為主的急性人獸共患傳染病，多見于犬、狼、貓等肉食動(dòng)物，人多因被病獸咬傷而感染。其中犬咬傷，是目前世界范圍內(nèi)人狂犬病發(fā)病的主要傳播途徑[1]。除此之外，在一犬傷多人事件中，當(dāng)暴露者破損的皮膚粘膜與其他傳染性疾病如HIV、HBV、HCV等感染者的血液接觸時(shí)，存在因短期血液、體液滯留犬只口腔造成水平傳播的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是開放性傷口暴露于傳染性體液時(shí)[2-3]。此時(shí)進(jìn)行針對(duì)潛在感染病原的規(guī)范化暴露后預(yù)防處置(post-exposure prophylaxis，PEP)亦十分重要。

2016年2月北京地壇醫(yī)院處置了一起一犬傷多人事件，肇事藏獒1 h內(nèi)接連咬傷9人，其中被咬傷的第3例為HIV陽性者。本文對(duì)暴露事件的處理和預(yù)防情況做系統(tǒng)分析，為狂犬病病毒和HIV雙暴露后預(yù)防提供處置路徑探討。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2016年2月16日北京地壇醫(yī)院感染病急診接診的一犬傷多人的9例暴露者。

1.2 方法 采用描述性流行病學(xué)方法對(duì)這起事件的暴露人群個(gè)人信息、暴露部位和等級(jí)、傷口數(shù)目和位置、傷后處置、免疫接種和轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行分析。

1.3 數(shù)據(jù)處理 運(yùn)用Excel 2007建立數(shù)據(jù)表，錄入數(shù)據(jù)并進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 暴露人群情況 9例暴露者均為發(fā)生地附近居民，其中男性7人，女性2人，年齡13～58歲。咬傷部位:手部1人，上肢1人，下肢5人，足部2人。參照《狂犬病暴露預(yù)防處置工作規(guī)范(2009年版)》進(jìn)行狂犬病暴露分級(jí):接觸或者喂養(yǎng)動(dòng)物，或者完好的皮膚被舔?yàn)棰窦?jí)；裸露的皮膚被輕咬，或者無出血的輕微抓傷、擦傷為Ⅱ級(jí)；單處或者多處貫穿性皮膚咬傷或者抓傷，或者破損皮膚被舔，或者開放性傷口、黏膜被污染為Ⅲ級(jí)。9例暴露者暴露級(jí)別:Ⅱ級(jí)1人、Ⅲ級(jí)8人。其中第3例被咬傷的HIV陽性者，接受高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy，HAART)3年，CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)139 cells/μl，病毒載量614拷貝/ml。按犬咬傷的先后順序編號(hào)，暴露人群基本資料及暴露情況見表1。

表1 暴露人群基本資料及暴露情況Tab.1 Basic information and exposure of victims

2.2 狂犬病暴露后預(yù)防情況 9例暴露者均按照《狂犬病暴露預(yù)防處置工作規(guī)范(2009年版)》要求進(jìn)行了傷口處理，用弱堿性季銨鹽類傷口沖洗液(盛大康城公司)和流動(dòng)無菌清水進(jìn)行交替沖洗、沖洗至少15 min，徹底沖洗后用2%碘酒對(duì)傷口進(jìn)行全面消毒。并在咬傷后及時(shí)按5針法免疫程序接種狂犬病疫苗(遼寧成大生物股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)為20141134)，即:0 d(注射當(dāng)天)、3 d、7 d、14 d、28 d各注射狂犬病疫苗1個(gè)劑量(0.5 ml)。7例Ⅲ級(jí)暴露者使用狂犬病人免疫球蛋白20 IU/kg(廣東雙林生物制藥有限公司，批號(hào)為20140102)作傷口周圍的浸潤注射，并進(jìn)行抗破傷風(fēng)處理和抗生素使用以控制狂犬病病毒以外的其他感染。

2.3 HIV暴露后預(yù)防情況 根據(jù)2014年WHO發(fā)布的HIV暴露后預(yù)防指南[4]進(jìn)行局部處理、危險(xiǎn)度評(píng)估(包括對(duì)暴露級(jí)別和暴露源級(jí)別的評(píng)估)及PEP。9例暴露者在暴露當(dāng)天均行血常規(guī)、肝腎功能、HIV抗體、乙肝五項(xiàng)、丙肝抗體檢測(cè)，均排除了乙肝、丙肝，除1例HIV陽性者外，其余8例均為HIV陰性。暴露當(dāng)天，在驚恐狀態(tài)下，9例同時(shí)暴露者無法有效描述犬只傷人順序，知曉其中1例暴露者HIV陽性后，其他暴露者均恐慌，要求予以HIV暴露后預(yù)防，故在未確定暴露順序前8例HIV陰性者根據(jù)藥物可及性均盡早實(shí)施PEP用藥AZT+3TC+KLC 方案，即:齊多夫定(AZT)300 mg，2 次/d；拉米夫定(3TC)300 mg，1次/日；克力芝 (KLC)500 mg，2次/d；共服藥28 d。暴露第2天當(dāng)仔細(xì)回憶一犬傷多人的順序后，在咬傷HIV陽性者前兩例暴露者終止了HIV PEP治療，其余6例暴露者繼續(xù)服用PEP藥物。服藥期間注意監(jiān)測(cè)血象、肝腎功能等藥物不良反應(yīng)。

2.4 暴露人員隨訪 對(duì)9例暴露者進(jìn)行隨訪，按時(shí)全程接種狂犬病疫苗，同時(shí)予以心理疏導(dǎo)。隨訪6個(gè)月，9例暴露者全部完成了完整的狂犬病疫苗接種程序，隨訪期間無狂犬病病例出現(xiàn)。6例同時(shí)接受了PEP的暴露者中5例完成了PEP 28 d療程，1例因嚴(yán)重消化道不良反應(yīng)而中止治療。服藥后2周、4周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，無肝腎功能損害，其中1例出現(xiàn)貧血。6例HIV陰性暴露者分別于4周、8周、12周檢測(cè)HIV抗體結(jié)果均為陰性。暴露人群HIV PEP時(shí)間及隨訪結(jié)果見表2。

表2 暴露人群HIV暴露后預(yù)防處置時(shí)間及隨訪結(jié)果Tab.2 HIV PEP and follow up of victims

3 討論

由于近年來人們生活水平提高，人類飼養(yǎng)寵物的種類增加，動(dòng)物致傷率也逐步提高。目前對(duì)于狂犬病仍無特異的有效治療，發(fā)病后幾乎100%死亡。因此，做好狂犬病暴露后的處置工作是預(yù)防狂犬病的唯一有效手段。一犬傷多人事件發(fā)生后，對(duì)所有暴露者及時(shí)規(guī)范進(jìn)行傷口沖洗消毒和全程接種狂犬病疫苗，Ⅲ級(jí)暴露者局部浸潤注射狂犬病免疫球蛋白，隨訪6個(gè)月未發(fā)生狂犬病病例。說明及時(shí)、科學(xué)和徹底的PEP能夠有效避免狂犬病的發(fā)生。

及時(shí)和適當(dāng)?shù)膫谔幹檬穷A(yù)防狂犬病的首要且最重要的步驟。局部傷口處理的作用在于在狂犬病病毒達(dá)到神經(jīng)末梢之前，盡量減少甚至全部清除由動(dòng)物咬抓所帶入的病毒。傷口處理應(yīng)在暴露后立即進(jìn)行，處理的時(shí)間越早越好，即使幾小時(shí)或數(shù)日后，也不應(yīng)忽視。局部處理包括立即沖洗和清洗傷口，用20%的肥皂水(或者其他弱堿性清潔劑)和一定壓力的流動(dòng)清水交替徹底清洗、沖洗所有咬傷和抓傷處至少15 min。其次用2% ～3%碘酒(碘伏)或者75%酒精涂擦傷口。一般不做縫合包扎，確需縫合的，在做完清創(chuàng)消毒后，應(yīng)先用狂犬病免疫球蛋白做傷口周圍的浸潤注射，數(shù)小時(shí)后(不低于2 h)再行縫合和包扎。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，局部傷口處置可以將狂犬病發(fā)病機(jī)率降低高達(dá)80%[5]。

被疑似狂犬病動(dòng)物咬傷之后，即使在暴露后立即注射狂犬病疫苗，暴露者僅在注射第1劑狂犬病疫苗14 d后產(chǎn)生保護(hù)性中和抗體(≥0.5 IU/ml)。因此，盡管及時(shí)傷口處置和全程注射狂犬病疫苗，傷口嚴(yán)重的暴露者仍有發(fā)生狂犬病可能。因此在這些人中，注射狂犬病免疫球蛋白，中和傷口中的狂犬病病毒，對(duì)于降低狂犬病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。

HIV暴露后預(yù)防用藥要求在暴露后72 h內(nèi)服用，越早越好。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，暴露后超過24～36 h服用藥物可能無法阻斷感染[6]。所以，通常建議最好在暴露后2 h內(nèi)服藥。我國指南推薦，根據(jù)暴露源風(fēng)險(xiǎn)高低及暴露情況不同，可以采用基礎(chǔ)方案(兩聯(lián)藥物)或者強(qiáng)化方案(三聯(lián)藥物)。本研究中，7名暴露者在暴露后及時(shí)采取了三聯(lián)藥物的PEP方案。因齊多夫定顯著的骨髓抑制，限制了臨床應(yīng)用。2016年4月，美國疾病預(yù)防控制中心更新了性暴露、靜脈吸毒及其他 HIV非職業(yè)暴露后預(yù)防(nPEP)指南[7]，對(duì)于成人和年齡≥13歲的青少年，預(yù)防用藥組合首選恩曲他濱替諾福韋1片QD+拉替拉韋400 mg Q12 h或者多替拉韋50 mg QD。2017年加拿大HIV暴露前預(yù)防和非職業(yè)性暴露后預(yù)防指南[8]推薦恩曲他濱替諾福韋、拉替拉韋作為HIV非職業(yè)暴露后預(yù)防的一線藥物，在抗HIV活性、不良反應(yīng)、藥物相互作用方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。本文中根據(jù)當(dāng)時(shí)醫(yī)院抗病毒藥物可及性選擇了AZT+3TC+KLC方案做暴露后預(yù)防，通過隨訪也起到了暴露后預(yù)防的效果。

本文對(duì)所有暴露者進(jìn)行狂犬病暴露后隨訪，盡管隨訪6個(gè)月無狂犬病病例發(fā)生，尤其是HIV患者，但遺憾的是接種狂犬病疫苗后未進(jìn)行狂犬病病毒中和抗體滴度檢測(cè)。一般來說，由于CD4+T細(xì)胞數(shù)量減少，癥狀性HIV感染人群對(duì)T細(xì)胞依賴性抗原(如白喉、破傷風(fēng)、脊髓灰質(zhì)炎病毒和流感疫苗)的免疫反應(yīng)較低。Gelinck等[9]報(bào)道，30例HAART治療近4年的HIV患者和18例健康人同時(shí)注射相同劑量的(0.1 ml)狂犬病疫苗，注射2周、4周后HIV患者的狂犬病病毒中和抗體IgG和IgM明顯低于正常對(duì)照組。因此有必要檢測(cè)注射狂犬病疫苗后狂犬病病毒中和抗體滴度，來判斷此類人群的免疫應(yīng)答情況。對(duì)于此類免疫功能低下特殊人群，是否需要加大疫苗劑量或增加疫苗的注射次數(shù)來提高疫苗的有效率，尚需要進(jìn)一步研究。

利益沖突 無