周世繁，孫宏新

(河南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，鄭州450002)

胃癌是常見的消化道腫瘤，早期多因無特殊臨床病征而錯失最佳手術(shù)治療時機，確診時多為晚期，嚴重影響了患者的治療效果及預后。晚期胃癌患者因身體原因及腫瘤細胞轉(zhuǎn)移多采用化療，但部分患者由于對藥物敏感性較低或嚴重的不良反應而降低療效，因而多采用姑息治療及系統(tǒng)化療[1]。最新的研究[2]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OLFIRI方案及ECF方案均是有效的晚期胃癌化療方案，mEOX為ECF的改良方案，均可延長晚期胃癌一線化療治療失效患者的生存周期，且耐受性較高[3]。為探討有效的晚期胃癌二線治療方案，本研究對比觀察mEOX方案與FOLFIRI方案化療對晚期胃癌患者療效、血清腫瘤標記物、預后的影響?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取河南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院2012年2月～2014年12月收治的晚期胃癌患者。納入標準[4]：①經(jīng)病理檢查證實為胃癌；②病理分期Ⅲ～Ⅳ期；③預期生存期>3個月；④KPS評分≥70分；⑤采用一線化療方案治療失敗(5-FU聯(lián)合順鉑或卡培他濱聯(lián)合順鉑)；⑥治療前獲得患者的知情同意。排除標準：①轉(zhuǎn)移性胃癌；②伴有胃穿孔、腸梗阻；③有腦卒中病史；④合并急慢性感染性疾??；⑤伴有免疫功能缺陷；⑥對治療藥物嚴重不耐受。共納入患者90例，隨機分為兩組各45例。觀察組男26例、女19例，年齡(61.1±9.8)歲；病理學類型：腺癌33例，黏液細胞癌10例，印戒細胞癌2例；病理學分期：Ⅲ期20例，Ⅳ期25例。對照組男30例、女15例，年齡(60.6±10.1)歲；病理學類型：腺癌32例，黏液細胞癌9例，印戒細胞癌4例；病理學分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期22例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，兩組年齡、性別、病理學類型、病理學分期具有可比性。

1.2 治療方法 觀察組采用mEOX方案化療：靜脈推注鹽酸表柔比星注射液(江蘇恒瑞制藥有限公司)50 mg/m2，1次/d；靜脈滴注注射用奧沙利鉑(賽諾菲制藥有限公司)100 mg/m2，1次/d；口服卡培他濱片(規(guī)格1.5 g，江蘇豪森制藥有限公司)，2次/d；21 d為1個周期[5]。對照組采用FOLFIRI方案化療：靜脈滴注鹽酸伊立替康注射液(沈陽三生制藥有限公司)180 mg/m2，1次/d；靜脈滴注注射用亞葉酸鈣(華潤藥業(yè))400 mg/m2，2 h內(nèi)滴完，1次/d；靜脈推注注射用氟尿嘧啶(國藥集團)400 mg/m2，1次/d；14 d為1個周期，治療2個周期[6]。

1.3 觀察指標

1.3.1 近期化療效果 參照RECIST實體瘤療效評價標準：完全緩解(CR)為可見病灶完全消失，維持1個月以上；部分緩解(PR)為腫瘤最大直徑與最大垂直直徑的乘積縮小達到50%以上；疾病穩(wěn)定(SD)為腫瘤最大直徑與最大垂直直徑的乘積縮小<50%，增大<25%；疾病進展(PD)為出現(xiàn)1個或多個病灶的腫瘤最大直徑與最大垂直直徑的乘積>25%。以CR、PR為緩解，計算緩解率。

1.3.2 血清腫瘤標記物 取兩組治療前后空腹靜脈血，離心后分離血清，用全自動生化分析儀(TBA-120，東芝公司)以電化學發(fā)光法檢測血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原199(CA199)、糖類抗原724(CA724)。

1.3.3 不良反應 參照WHO不良反應5級分級標準：無不良反應為0度，輕度不良反應為Ⅰ度，中度不良反應為Ⅱ度，重度不良反應為Ⅲ度，有嚴重并發(fā)癥為Ⅳ度[7]。

1.3.4 生存情況 兩組均隨訪1年，記錄生存情況，計算1年生存率。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件。計量數(shù)據(jù)以x±s表示，數(shù)據(jù)比較行t檢驗；計量資料以例或率表示，采用χ2檢驗或非參數(shù)檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組化療效果比較 觀察組CR 0例、PR 20例、SD 22例、PD 3例、緩解率93.33%，對照組CR 0例、PR 15例、SD 23例、PD 7例、緩解率84.44%；觀察組緩解率高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.800，P=0.180)。

2.2 兩組血清腫瘤標記物水平比較 治療前兩組血清CEA、CA199、CA724水平比較差異無統(tǒng)計學意義，治療后兩組各指標較治療前均降低(P均<0.05)，且觀察組低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組血清CEA、CA199、CA724水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

2.3 兩組不良反應比較 觀察組發(fā)生腹瀉、骨髓抑制、口腔炎程度低于對照組(P均<0.05)，兩組發(fā)生惡心嘔吐、外周神經(jīng)炎程度差異無統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 兩組不良反應比較(例)

2.4 兩組隨訪及預后情況 兩組均隨訪1年，觀察組失訪率為4.44%，與對照組的6.67%比較差異無統(tǒng)計學意義；觀察組1年生存率為6.98%(3/43)，高于對照組的2.38%(1/42)，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

流行病學研究提示，現(xiàn)階段中國胃癌發(fā)病率雖然低于日本、韓國，但由于人口基數(shù)極大，中國事實上貢獻了東亞地區(qū)絕大部分的胃癌患者[8]；中國每年約有67.9萬新確診胃癌患者，大多數(shù)患者確診時已為晚期，主要治療手段為化療，5年生存率低于18%。胃癌對化療具有較高的敏感性。李玉明等[9]研究提示，紫杉醇、奧沙利鉑、替吉奧膠囊、卡培他濱及伊立替康等均可延長晚期胃癌患者的生存期，與傳統(tǒng)藥物治療具有協(xié)同作用，但目前臨床對于二線化療方案治療效果的研究較為缺乏。

mEOX方案是由ECF方案(表阿霉素、順鉑和5-氟尿嘧啶)改進而來。奧沙利鉑與順鉑不產(chǎn)生交叉耐藥性，屬于第3代鉑類化療藥物，具有較廣的抗癌活性譜。研究提示，奧沙利鉑與順鉑在一線化療中具有相當?shù)闹委熜Ч?，但奧沙利鉑不會誘發(fā)腎臟毒性，對骨髓的抑制也較輕[10]。沈曉宇等[11]報道，奧沙利鉑可誘發(fā)一定程度的神經(jīng)毒性，故本研究在常規(guī)奧沙利鉑的劑量上降低了30 mg/m2。卡培他濱是氟尿嘧啶的前體，亦是腫瘤內(nèi)活化的氟尿嘧啶衍生物，可保證對腫瘤細胞的靶向效果并降低不良反應[12]。FOLFIRI方案亦是重要的胃癌二線化療方案。伊立替康為晚期大腸癌用藥，對肺癌、乳腺癌、胰腺癌等具有一定療效，可用于術(shù)后的輔助化療[13]；亞葉酸鈣主要用作甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧芐啶等葉酸拮抗劑的解毒劑，可用于預防甲氨蝶呤過量或大劑量治療后所引起的嚴重不良反應，與氟尿嘧啶聯(lián)合可用于治療晚期消化道惡性腫瘤[14]。本研究顯示，觀察組近期化療效果緩解率高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義。提示mEOX方案與FOLFIRI方案治療晚期胃癌患者的效果差異不大，證實二者均是有效的晚期胃癌二線化療方案。

研究發(fā)現(xiàn)，胃癌的發(fā)展、發(fā)生常伴隨多種血清腫瘤標志物的波動。CA199是胃癌篩查的重要糖蛋白，CEA是最先用于惡性腫瘤篩查和診斷的抗原分子，CA724對胃癌診斷具有較高的特異性和靈敏性[15]，三者的水平均可在一定程度上反映胃癌細胞活力及胃癌惡性程度。本研究結(jié)果顯示，治療前兩組血清CEA、CA199、CA724水平差異無統(tǒng)計學意義，治療后各指標水平較治療前均降低，且觀察組低于對照組。提示mEOX方案較FOLFIRI方案治療晚期胃癌患者能更顯著地降低血清腫瘤標記物水平?？ㄅ嗨麨I是氟尿嘧啶的前體，在用藥后能轉(zhuǎn)化為具有細胞毒性的氟尿嘧啶，保障了卡培他濱對腫瘤細胞的靶向性，讓腫瘤組織中的氟尿嘧啶含量高于正常組織，增強了卡培他濱的抗腫瘤效果，進而抑制胃癌發(fā)展，降低胃癌血清腫瘤標記物水平。

本研究結(jié)果顯示，治療過程中觀察組發(fā)生腹瀉、骨髓抑制、口腔炎的程度低于對照組，兩組發(fā)生惡心嘔吐、外周神經(jīng)炎程度差異無統(tǒng)計學意義，提示mEOX方案治療晚期胃癌患者與FOLFIRI方案相比不良反應程度更低。分析其原因可能是mEOX方案中用卡培他濱替代氟尿嘧啶、奧沙利鉑替代順鉑，可有效降低胃腸反應及氟尿嘧啶引發(fā)的骨髓抑制及靜脈炎等不良反應，故觀察組腹瀉、骨髓抑制、口腔炎發(fā)生率較低，但惡心嘔吐、外周神經(jīng)炎發(fā)生程度并無統(tǒng)計學差異。兩組預后結(jié)果顯示，觀察組1年生存率高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義。提示mEOX方案治療晚期胃癌患者與FOLFIRI方案預后效果差別不大，可能與本研究樣本量較少有關(guān)，還需擴大樣本量進一步證實。

綜上所述，mEOX方案治療晚期胃癌患者與FOLFIRI方案的效果差異不大，其主要優(yōu)勢在于不良反應較輕、能更顯著地降低患者血清腫瘤標記物水平。