韓亞男 華北理工大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 河北唐山 063000

劉曉剛 河北省唐山市工人醫(yī)院 河北唐山 063000

劉 英 華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院 河北唐山 063000

錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair, MMR)基因是在遺傳性非息肉性大腸癌中分離到的一組遺傳易感基因，該系統(tǒng)任一基因突變，都會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷，進(jìn)而容易發(fā)生腫瘤。原發(fā)性肝癌簡稱肝癌，是一種由遺傳與環(huán)境因素共同作用而引起的復(fù)雜性疾病?；蚪M不穩(wěn)定是肝癌發(fā)生的一個(gè)重要原因。錯(cuò)配修復(fù)MMR在維持基因組穩(wěn)定方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，主要修復(fù)DNA合成過程中產(chǎn)生的堿基-堿基錯(cuò)配和插入/缺失突環(huán)，使遺傳信息的高度保真性得到保證。Fishel等于1993年分離并克隆出人類第一個(gè)MMR基因：hMSH2，其甲基化及單核苷酸多態(tài)性已逐漸成為研究熱點(diǎn)。研究顯示，肝癌中hMSH2突變頻率較高。本文對hMSH2基因與肝癌的關(guān)系進(jìn)行闡述。

一、hMSH2的結(jié)構(gòu)及功能

hMSH2基因存在于人類染色體2p1-p22，含有16個(gè)外顯子。其中最短的為第11個(gè)外顯子，只有98bp；而最長的為第7個(gè)外顯子，有279bp，基因組DNA全長約73kb，此基因與細(xì)菌的Mut S同源。其cDNA與酵母蛋白相應(yīng)區(qū)域的一致性為85%，全長3111bp，含開放閱讀框架2727bp，編碼含有909個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。hMSH2基因移碼突變或缺失突變所占比例較大，突變產(chǎn)生截短蛋白，但無明顯熱點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，hMSH2蛋白能特異結(jié)合DNA雙鏈中G-T和A-C的錯(cuò)配，并能與（CA）n及含14個(gè)堿基的插入-缺失突環(huán)進(jìn)行結(jié)合。hMSH2基因主要通過與hMSH6形成hMut Sα二聚體復(fù)合物，并結(jié)合hMut Lα發(fā)揮識(shí)別錯(cuò)配位點(diǎn)的功能。

二、hMSH2基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化

一些環(huán)境致癌物如烷化劑、微生物等損傷細(xì)胞，使MMR基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島甲基化，阻止轉(zhuǎn)錄因子與啟動(dòng)子作用，從而阻抑基因轉(zhuǎn)錄過程。張翠娟等的研究顯示，在肝癌標(biāo)本中，hMSH2基因啟動(dòng)子CpG島甲基化陽性率較高，可達(dá)68.4%，是肝癌發(fā)生發(fā)展中一個(gè)常見的早期基因改變，可能是導(dǎo)致肝癌易感性增加的原因。

三、hMSH2基因單核苷酸多態(tài)性

單個(gè)堿基的轉(zhuǎn)換、顛換、插入和缺失等被稱為基因多態(tài)性。人類90%以上遺傳信息上的本質(zhì)表現(xiàn)是由遺傳基因多態(tài)性所引起的。一旦發(fā)生即為永久性的改變，可以導(dǎo)致細(xì)胞錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷，致使MMR系統(tǒng)不能修復(fù)錯(cuò)配的堿基和插入/缺失環(huán)。王志剛對hMSH2基因rs2303428、rs4952887和rs2059520三個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行研究，結(jié)果顯示在肝癌發(fā)生發(fā)展中，rs2303428多態(tài)性與腫瘤家族史及HBsAg陽性間存在交互作用，而rs4952887和rs2059520之間無交互作用。2016年，F(xiàn)eng Li等的報(bào)道表明，hMSH2基因編碼的蛋白功能障礙影響了錯(cuò)配修復(fù)的活性。

四、發(fā)展前景

目前，國內(nèi)外廣泛研究了肝癌的發(fā)病原因、癌病機(jī)理和易感性，并普遍意識(shí)到hMSH2基因與肝癌的密切聯(lián)系。但目前對hMSH2的研究僅僅停留在甲基化、基因型、單倍型頻率的分布差異上，這雖然為兩者的相關(guān)性提供了一些線索。但hMSH2與其它8種錯(cuò)配修復(fù)基因之間的聯(lián)合作用對腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是否增加還需深入探討，應(yīng)對基因間或基因與環(huán)境間的交互作用做進(jìn)一步的分析。