陳育群 張鵬飛 黃政德

摘要：目的 基于累積Meta分析方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)甘溫除熱法治療氣虛型內(nèi)傷發(fā)熱的臨床療效。方法 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)（CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（萬(wàn)方數(shù)據(jù)）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、PubMed、Cochrane Library、Embase建庫(kù)至2017年4月收錄的甘溫除熱法治療氣虛型內(nèi)傷發(fā)熱隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)。2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、交叉核對(duì)、資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)后，對(duì)結(jié)局指標(biāo)按發(fā)表時(shí)間順序和樣本量分別進(jìn)行累積Meta分析，并對(duì)其結(jié)果趨勢(shì)進(jìn)行檢驗(yàn)，然后基于GRADE對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行整體評(píng)價(jià)。結(jié)果 共納入27篇文獻(xiàn)，涉及受試者2599名。累積Meta分析結(jié)果顯示，單用甘溫除熱法[OR=3.875，95%CI（2.87，5.24），Z=8.82，P=0.000 1]或甘溫除熱法聯(lián)用常規(guī)療法[OR=5.791，95%CI（3.55，9.45），Z=7.03，P=0.000 1]總有效率均明顯優(yōu)于常規(guī)療法，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。趨勢(shì)檢驗(yàn)表明，聯(lián)用藥物研究在時(shí)間方面存在易變性，顯示累積Meta分析結(jié)果不穩(wěn)定。結(jié)論 甘溫除熱法治療氣虛型內(nèi)傷發(fā)熱療效確切，但納入研究整體質(zhì)量偏低，同質(zhì)性較高，發(fā)表存在偏倚，尚需更多高質(zhì)量臨床研究驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞：甘溫除熱法；氣虛；內(nèi)傷發(fā)熱：累積Meta分析；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.09.024

中圖分類號(hào)：R2-05；R255.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2018）09-0101-06

Abstract： Objective To systematically evaluate the clinical efficacy of relieving fever with sweet and warm drugs （Ganwen Chure Therapy） for noninfectious fever caused by vital-energy deficiency based on Meta-analysis. Methods Literature about RCTs of Ganwen Chure Therapy for noninfectious fever caused by vital-energy deficiency in CNKI， Wanfang Database， CBM， VIP， PubMed， Cochrane Library， and Embase was retrieved by computers from establishment of database to April 2017. After two researchers independently conducted literature screening， cross-checking， data extraction， and literature quality evaluation， cumulative Meta-analysis was performed on the outcome indicators in order of publication time and sample size， and the trend of the results was tested. Then the quality of the literature based on GRADE was under an overall evaluation. Results Totally 27 articles were included in this study， involving 2599 patients. The results of cumulative Meta-analysis showed that the total effective rates of using Ganwen Chure Therapy only [OR=3.875， 95%CI （2.87， 5.24）， Z=8.82， P=0.000 1] and Ganwen Chure Therapy combined with routine therapy [OR=5.791， 95%CI （3.55， 9.45）， Z=7.03， P=0.000 1] were better than the routine therapy， with statistical significance. Trend test showed that there was variability in the timing of drug combination study， showing that the cumulative Meta-analysis results were not stable. Conclusion Ganwen Chure Therapy has certain efficacy for noninfectious fever caused by vital-energy deficiency. However， the overall quality of the included studies was low， with relatively high homogeneity. There are biases in publication， yet more high-quality clinical research is needed for further verification.

Keywords： relieving fever with sweet and warm drugs； qi deficiency； noninfectious fever caused by vital-energy deficiency； cumulative Meta-analysis； systematic evaluation

氣虛發(fā)熱屬內(nèi)傷發(fā)熱范疇，西醫(yī)將之歸屬于非感染性發(fā)熱?！端貑?wèn)·調(diào)經(jīng)論篇》“有所勞倦，形氣衰少，谷氣不盛，上焦不行，下脘不通，胃氣熱，熱氣熏胸中，故內(nèi)熱”，闡述了勞傷脾胃，導(dǎo)致脾胃氣虛，水濕運(yùn)化失常，郁而化熱的病機(jī)，為氣虛發(fā)熱理論的形成奠定了基礎(chǔ)。《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》提出“虛勞里急，悸衄，腹中痛，夢(mèng)失精，四肢酸疼，手足煩熱，咽干口燥，小建中湯主之”，首次提出了甘溫除熱法治療陰陽(yáng)失調(diào)所致虛勞病證。金元時(shí)期，李東垣在前人的基礎(chǔ)上進(jìn)一步完善了“氣虛發(fā)熱”的病理病機(jī)，認(rèn)為飲食不節(jié)、形體勞役損傷脾胃之氣，脾胃運(yùn)化乏力導(dǎo)致水谷停滯中焦，郁久而化熱，癥狀可見周身壯熱，頭疼目眩，四肢沉重?zé)o力。李東垣首次提出了“陰火”概念，并在仲景小建中湯治療虛勞煩熱的基礎(chǔ)上，根據(jù)《內(nèi)經(jīng)》“勞者溫之，損者益之”的治療原則，提出了辛甘溫之藥補(bǔ)脾胃之氣，升陽(yáng)促運(yùn)化以除陰火的治療方法，即所謂“甘溫除熱”之法，并創(chuàng)立了代表方劑補(bǔ)中益氣湯。臨床上，氣虛發(fā)熱者無(wú)明顯的感染灶，西醫(yī)抗炎治療效果欠佳，中醫(yī)甘溫除熱法治療可取得良好效果。本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)甘溫除熱法治療氣虛型內(nèi)傷發(fā)熱的臨床療效，為該病臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)（CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（萬(wàn)方數(shù)據(jù)）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、PubMed、Cochrane Library、Embase，檢索范圍均為建庫(kù)至2017年4月。采用主題詞、關(guān)鍵詞和自由詞相結(jié)合形式進(jìn)行檢索，并跟蹤檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。中文檢索式：（氣虛型內(nèi)傷發(fā)熱OR內(nèi)傷發(fā)熱OR非感染性發(fā)熱OR氣虛） AND （甘溫除熱） AND （隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)OR隨機(jī)OR對(duì)照OR試驗(yàn)）；英文檢索式：（Fever due to internal injury OR Noninfectious fever OR Fever due to deficiency of vital energy） AND （Sweet and warm tastes removing fever OR clearing heat with sweet-warm drugs OR Antipyresis by sweet warm remedy） AND （Random controlled trials OR random OR control OR trials）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①甘溫除熱湯劑或中成藥制劑治療非感染性發(fā)熱氣虛證的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究；②符合《中藥新藥臨床研究指南原則（試行）》中“熱病及其他臨床研究指導(dǎo)原則”和“中藥新藥治療氣虛證臨床研究指導(dǎo)原則”[1]氣虛型內(nèi)傷發(fā)熱診斷標(biāo)準(zhǔn)。③結(jié)局指標(biāo)觀察總有效率，總有效率（%）=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①缺少陽(yáng)性對(duì)照組；②基線資料不一致；③重復(fù)發(fā)表；④動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；⑤綜述。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

2名研究者分別獨(dú)立根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)，遇到有分歧的文獻(xiàn)進(jìn)行討論或交由第三方進(jìn)行裁定。

研究對(duì)象：納入氣虛型內(nèi)傷發(fā)熱患者，并經(jīng)血常規(guī)檢測(cè)排除感染引起的發(fā)熱患者；患者的年齡、性別、病例來(lái)源不限。干預(yù)措施：治療組單用或在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用具有甘溫除熱功效的中藥湯劑（包括自擬方）及其中成藥（如丸藥、沖劑、注射劑等）；對(duì)照組治療采用發(fā)熱的常規(guī)西藥治療。結(jié)局指標(biāo)：觀察治療后體溫下降療效的總有效率。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照Cochrane手冊(cè)5.1.0[2]針對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

基于Meta分析結(jié)果，應(yīng)用GRADE系統(tǒng)推薦分級(jí)方法[3]，采用GRADEprofiler3.6.1進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)，分級(jí)包括高質(zhì)量、中等質(zhì)量、低質(zhì)量、極低質(zhì)量。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用Rev Man5.2及Stata14統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。研究間無(wú)異質(zhì)時(shí)采用固定效應(yīng)模型，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用廣義最小二乘法（GLS）回歸策略分析趨勢(shì)以檢驗(yàn)累積Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性，包括所有研究和排除第1項(xiàng)研究的GLS回歸分析均P>0.05，說(shuō)明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定，否則說(shuō)明不穩(wěn)定。研究文獻(xiàn)>9篇用egger法進(jìn)行發(fā)表偏倚定量檢驗(yàn)，P>0.05說(shuō)明發(fā)表偏倚小。采用GRADEprofiler3.6.1軟件對(duì)證據(jù)等級(jí)進(jìn)行編輯、分析和制表。

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果與風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估

經(jīng)篩選，最終納入文獻(xiàn)27篇[4-30]，均為中文。涉及受試者2599例，其中治療組1333例、對(duì)照組1266例。納入文獻(xiàn)基本特征見表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見圖1。

2.2 累積Meta分析

2.2.1 甘溫除熱法與常規(guī)治療比較

15篇文獻(xiàn)[4-5，8，11，13-14，17，19-21，23-26，30]為甘溫除熱法與常規(guī)治療比較研究，涉及受試者1621例。Meta分析結(jié)果表明，甘溫除熱法治療氣虛型內(nèi)傷發(fā)熱有效率優(yōu)于常規(guī)治療[OR=3.875，95%CI（2.87，5.24）]。分別按照時(shí)間及樣本量進(jìn)行累積Meta分析。

按時(shí)間順序累積Meta分析結(jié)果見圖2、圖3。異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，OR值、95%CI均趨于穩(wěn)定且有較好的變化趨勢(shì)，組間治療后總有效率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的時(shí)間為2008年[OR=2.705，95%CI（1.45，5.06）]；后續(xù)研究的加入確立表現(xiàn)為95%CI變窄，說(shuō)明總體治療效應(yīng)值精確性逐漸增加。與對(duì)照組比較，治療組可顯著提高療效。GLS回歸檢驗(yàn)表明，包含全部研究P=0.094，移除第1項(xiàng)研究P=0.581，提示結(jié)果穩(wěn)定，不存在時(shí)間易變性。

按樣本量大小累積Meta分析見圖4、圖5。結(jié)果顯示，OR值、95%CI均趨于穩(wěn)定且有較好的變化趨勢(shì)，組間治療后總有效率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的樣本量為60例

[OR=2.537，95%CI（1.17，5.49）]；后續(xù)研究的加入使95%CI變窄，說(shuō)明總體治療效應(yīng)值的精確性在逐漸增加。與對(duì)照組比較，治療組可顯著提高療效。GLS回歸檢驗(yàn)表明，包含全部研究P=0.330，移除第1項(xiàng)研究P=0.139。提示結(jié)果穩(wěn)定，不存在樣本量易變性。

2.2.2 甘溫除熱法聯(lián)合常規(guī)治療與常規(guī)治療比較

12篇文獻(xiàn)[6-7，9-10，12，15-16，18，22，27-29]為甘溫除熱法聯(lián)合常規(guī)治療與常規(guī)治療比較研究，涉及受試者978例。Meta分析結(jié)果表明，甘溫除熱法聯(lián)合常規(guī)療法治療氣虛型內(nèi)傷發(fā)熱有效率優(yōu)于單純常規(guī)治療[OR=5.791，95%CI（3.55，9.45）]。分別按照時(shí)間及樣本量進(jìn)行累積Meta分析。

按時(shí)間順序累積Meta分析見圖6、圖7。研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，OR值、95%CI均趨于穩(wěn)定且有較好的變化趨勢(shì)，隨著加入研究的不斷加入，95%CI變窄，說(shuō)明總體治療效應(yīng)值的精確性在逐漸增加。與對(duì)照組比較，治療組可顯著提高療效。GLS回歸檢驗(yàn)表明，包含全部研究P=0.918，移除第1項(xiàng)研究P=0.000。提示結(jié)果不穩(wěn)定，存在時(shí)間易變性，需更多臨床研究加以驗(yàn)證。

按樣本量大小累積Meta分析見圖8、圖9。結(jié)果顯示，OR值、95%CI均趨于穩(wěn)定且有較好的變化趨勢(shì)，組間治療后總有效率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的樣本量為40例[OR=7.79，95%CI（1.56，38.82）]，隨著加入研究的樣本量不斷增大，95%CI變窄，說(shuō)明總體治療效應(yīng)值的精確性在逐漸增加。與對(duì)照組比較，治療組可顯著提高療效。GLS回歸檢驗(yàn)表明，包含全部研究P=0.438，移除第1項(xiàng)研究P=0.513。提示結(jié)果穩(wěn)定，不存在樣本量易變性。

2.3 發(fā)表偏倚分析

針對(duì)甘溫除熱法單用和聯(lián)用治療總有效率進(jìn)行egger發(fā)表偏倚定量分析。結(jié)果表明，單用甘溫除熱法研究存在發(fā)表偏倚（P=0.021），見圖10；甘溫除熱法聯(lián)合常規(guī)治療研究沒有發(fā)表偏倚（P=0.105）。

2.4 GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，甘溫除熱法治療氣虛型內(nèi)傷發(fā)熱的總有效率指標(biāo)證據(jù)推薦等級(jí)均為低級(jí)，見表2。

3 討論

累積Meta分析是按照某種順序?qū)⒀芯恐鹨患尤?，每加?項(xiàng)新研究就進(jìn)行1次Meta分析。本質(zhì)上與普通Meta分析并無(wú)區(qū)別，但普通Meta分析反映的是某個(gè)時(shí)間點(diǎn)所有研究的匯總結(jié)果，而累積Meta分析則能反映單個(gè)研究對(duì)整體結(jié)果的影響，體現(xiàn)為具體某項(xiàng)研究的加入對(duì)合并效應(yīng)量出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的影響。分析中效應(yīng)量的95%CI隨研究的加入而變化，可展現(xiàn)合并效應(yīng)量精確度的變化趨勢(shì)。通過(guò)趨勢(shì)最小二乘法回歸策略分析，可定量分析結(jié)局指標(biāo)合并效應(yīng)量的穩(wěn)定性與可靠性，為GRADE系統(tǒng)推薦分級(jí)中關(guān)于證據(jù)質(zhì)量精確性的評(píng)價(jià)提供了有力的技術(shù)支持[31]。此外，即使納入的證據(jù)等級(jí)不高，只要趨勢(shì)分析認(rèn)為沒有易變性，也能作出結(jié)局指標(biāo)穩(wěn)定性與可靠性的判斷。

本研究按時(shí)間和樣本量的順序進(jìn)行累積Meta分析，結(jié)果顯示所有研究同質(zhì)性較好。Meta分析結(jié)果表明，甘溫除熱法治療氣虛型內(nèi)傷發(fā)熱有效率優(yōu)于常規(guī)治療，效應(yīng)值95%CI寬度隨研究的加入逐漸變窄，呈現(xiàn)比較穩(wěn)定的變化趨勢(shì)，效應(yīng)值的精確度逐步提高。時(shí)間與樣本量趨勢(shì)檢驗(yàn)結(jié)果顯示累積Meta分析結(jié)果不存在易變性。甘溫除熱法聯(lián)合常規(guī)療法治療氣虛型內(nèi)傷發(fā)熱有效率優(yōu)于單純常規(guī)治療，效應(yīng)值95%CI寬度隨研究的加入逐漸變窄，呈現(xiàn)比較穩(wěn)定的變化趨勢(shì)，效應(yīng)值的精確度逐步提高。樣本量趨勢(shì)檢驗(yàn)結(jié)果顯示累積Meta分析結(jié)果穩(wěn)定，但時(shí)間趨勢(shì)檢驗(yàn)結(jié)果顯示累積Meta分析結(jié)果存在易變性，提示尚需更多研究驗(yàn)證。

本研究納入的27篇文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量普遍較低，僅2篇文獻(xiàn)[4，26]描述了具體的隨機(jī)方法，僅1篇文獻(xiàn)[25]提及分配隱藏方法，僅1篇文獻(xiàn)[25]提及盲法，大多描述不全或未描述有無(wú)退出與失訪，提示研究存在方法學(xué)上的選擇性偏倚和實(shí)施偏倚。研究整體質(zhì)量評(píng)價(jià)采用GRADE系統(tǒng)推薦分級(jí)方法，GRADE對(duì)于證據(jù)等級(jí)的評(píng)價(jià)對(duì)將來(lái)研究臨床推廣有著指導(dǎo)意義[32-33]，質(zhì)量越低，后續(xù)研究越可能影響該療效評(píng)估結(jié)果的可信度，且可能改變?cè)撛u(píng)估結(jié)果；質(zhì)量越高，進(jìn)一步研究不可能改變?cè)摨熜гu(píng)估結(jié)果的可信度。本研究甘溫除熱法單用按時(shí)間和樣本量的累積Meta分析的合并效應(yīng)量的95%CI均呈現(xiàn)逐漸變窄的趨勢(shì)，趨勢(shì)檢驗(yàn)也顯示不存在易變性，說(shuō)明證據(jù)質(zhì)量具備精確性，egger發(fā)表偏倚定量分析提示存在發(fā)表偏倚；甘溫除熱法聯(lián)用常規(guī)治療按時(shí)間和樣本量的累積Meta分析的合并效應(yīng)量的95%CI均呈現(xiàn)逐漸變窄的趨勢(shì)，樣本趨勢(shì)檢驗(yàn)顯示不存在易變性，但時(shí)間趨勢(shì)檢驗(yàn)顯示存在易變，說(shuō)明證據(jù)質(zhì)量精確性存疑，egger發(fā)表偏倚定量分析提示發(fā)表偏倚小。GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)方面，針對(duì)總有效率指標(biāo)甘溫除熱法單用和聯(lián)用的研究證據(jù)推薦等級(jí)均為低級(jí)。

綜上，甘溫除熱法治療氣虛型內(nèi)傷發(fā)熱的累積Meta分析提示療效確切，分析結(jié)果穩(wěn)定可靠；甘溫除熱法聯(lián)合常規(guī)療法治療氣虛型內(nèi)傷發(fā)熱的累積Meta分析提示療效確切，但分析結(jié)果存在時(shí)間上的易變性，結(jié)合GRADE證據(jù)質(zhì)量推薦分級(jí)結(jié)果綜合考慮，認(rèn)為還需更多嚴(yán)格設(shè)計(jì)的大樣本、多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2017-06-28）

（修回日期：2017-08-10；編輯：向宇雁）