汪華，趙亞寧

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）患者早期無明顯癥狀，一經(jīng)診斷即已進(jìn)入進(jìn)展期肝癌（advanced PLC，aPLC）或中晚期，失去了手術(shù)治療的機(jī)會，預(yù)后極差。射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）是失去手術(shù)治療機(jī)會的aPLC患者有效的治療方法，但aPLC轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，治療后復(fù)發(fā)多，5 a生存率在30%%以下[1，2]。索拉菲尼是一種新型的口服小分子靶向藥物，我國于2013年3月批準(zhǔn)其用于PLC的治療，其對aPLC患者的治療療效已被至少兩項全球多中心、隨機(jī)、雙盲臨床試驗證實[3]。但也有越來越多的研究報道，大劑量應(yīng)用索拉菲尼可引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，需要減量治療或停藥[4]。本研究觀察了在RFA治療后應(yīng)用索拉菲尼治療的41例aPLC患者的療效和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年4月～2016年12月在我院診治的aPLC患者82例，男性64例，女性18例；年齡32～65歲，平均年齡為（52.6±7.6）歲。符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，Child-Pugh A級42例，B級40例；病灶位于左肝39例，右肝43例；病灶直徑≤3 cm 52例，＞3 cm 30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分0～2分、預(yù)計生存期超過12周。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的心、腎、腦或其他嚴(yán)重的器質(zhì)性疾??；②對本研究所使用的藥物存在過敏或禁忌證者；③轉(zhuǎn)移性肝癌；④Child-Pugh分級C級。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①未按醫(yī)囑完成治療者或未完成治療在3月內(nèi)即死亡者；②失去隨訪者。將82例患者按入院順序編號，采用電腦產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字法隨機(jī)分為兩組，每組41例，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 使用美國Covidien公司生產(chǎn)的CTRF220型射頻治療儀，對所有患者實施RFA。根據(jù)病灶位置，取平臥位或左側(cè)臥位，經(jīng)多層螺旋CT掃描定位，確定腫瘤位置，選擇穿刺點和進(jìn)針方向。常規(guī)消毒，采用2%利多卡因局部浸潤麻醉，采用三孔法，將射頻消融電極針經(jīng)皮下穿刺插入瘤灶內(nèi)1～1.5 cm，消融范圍超過病灶邊緣1～2 cm，每次消融時間為12～15 min。每月行CT掃描復(fù)查，了解消融情況；在觀察組，于RFA治療前2周給予索拉菲尼（德國拜耳醫(yī)藥保健股份公司，國藥準(zhǔn)字H20090846）400 mg口服，2次/d。采用美國國家癌癥研究所常見毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（the national cancer institute-common toxicity criteria，NCI-CTC）[6]評價不良反應(yīng)。對未出現(xiàn)不良反應(yīng)者，維持劑量至RFA治療前1～2 d；對出現(xiàn)不良反應(yīng)者，則將藥物劑量減半；對出現(xiàn)3/4級不良反應(yīng)者，則停藥。在停藥1～2 d后實施RFA治療。在RFA治療3～7 d后，繼續(xù)給予索拉菲尼400 mg口服，1次/d。對無明顯不良反應(yīng)者，在7 d后改為2次/d；對出現(xiàn)3/4級不良反應(yīng)者，則暫停用藥，待不良反應(yīng)降至2級或以下后恢復(fù)400 mg口服，1次/d，持續(xù)治療12 w。

1.3 檢測、檢查與療效評價 采用ELISA法檢測血清堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、 血 管 內(nèi) 皮 生 長 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF，美國 BioRad 公司，檢測設(shè)備為美國BioRad公司生產(chǎn)的BioRad450酶標(biāo)儀）。常規(guī)行腹部B超、MRI或CT檢查。在治療12 w后，參考?xì)W洲癌癥雜志發(fā)布的新版實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）[7]，評價實體瘤控制情況，客觀有效率＝（完全緩解＋部分緩解）/n×100.0%，疾病控制率＝（完全緩解＋部分緩解＋穩(wěn)定）n×100.0%。隨訪12個月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0軟件包對數(shù)據(jù)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用x2檢驗，采用Kaplan-Meier法計算無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），并行Log-rank檢驗，比較兩組差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組患者剔除情況 2例觀察組患者因未按醫(yī)囑完成治療而被剔除，3例對照組患者失訪，其余病例均完成治療和隨訪。

2.2 實體瘤控制情況 在治療12 w末，兩組疾病控制率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但觀察組客觀有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表 1）。

2.3 兩組血清AFP和細(xì)胞因子水平比較 見表2。

2.4 兩組肝功能指標(biāo)變化的比較 見表3。

2.5 兩組PFS比較 隨訪12個月，觀察組中位無進(jìn)展生存期（PFS）為10.2個月（95%CI為7.4～11.5），對照組為7.9個月（95%CI為 6.0～10.1），經(jīng)Log-rank檢驗顯示兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，圖1）。

表1 兩組實體瘤控制情況[n（%）]比較

表2 兩組血清AFP和細(xì)胞因子水平（±s）比較

表2 兩組血清AFP和細(xì)胞因子水平（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數(shù) AFP（μg/L） bFGF（pg/mL） VEGF（pg/mL）觀察組 治療前 41 464.4±15.3 8.7±2.1 264.5±32.5治療后 39 184.7±10.5① 3.8±1.3① 172.3±25.4①對照組 治療前 41 465.8±15.9 8.9±2.4 262.5±35.6治療后 38 213.6±11.6 6.4±2.0 210.5±28.3

表3 兩組肝功能指標(biāo)水平（±s）比較

表3 兩組肝功能指標(biāo)水平（±s）比較

例數(shù) TBIL（μmol/L） Alb（g/L）觀察組 治療前 41 16.9±2.2 43.3±3.8治療后 39 22.0±3.1 34.5±3.9對照組 治療前 41 16.4±2.5 43.1±3.6治療后 38 23.5±3.6 35.5±4.1 AST（U/L）48.8±5.3 49.6±8.2 49.3±5.9 54.3±6.3 ALT（U/L）34.1±5.2 47.4±8.0 35.6±5.6 53.7±6.2

圖1 兩組Kaplan-Meier PFS曲線

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 在治療過程中，兩組腹脹、疲勞和發(fā)熱發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但觀察組手足綜合征、皮疹、白細(xì)胞減少、口腔黏膜炎、脫發(fā)和肝功能異常發(fā)生率顯著多于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表 4），觀察組個別患者在服藥過程中出現(xiàn)一過性血清AST和ALT水平輕度升高，經(jīng)對癥處理后恢復(fù)。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率[n（%）]比較

3 討論

控制癌細(xì)胞擴(kuò)散及延長生存期是aPLC治療的主要目的。研究發(fā)現(xiàn)，索拉菲尼可影響癌細(xì)胞的擴(kuò)散而控制病灶轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)[8-11]。在大鼠肝癌模型用藥也提示，與單獨RFA或經(jīng)導(dǎo)管肝動脈栓塞術(shù)處理相比，聯(lián)合使用索拉菲尼可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)。對于PLC患者加用索拉菲尼治療后，患者實體瘤治療后客觀有效率為52.1%，顯著高于對照組的33.3%[12-15]。本研究治療后兩組疾病控制率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但觀察組腫瘤客觀有效率顯著高于對照組（P＜0.05）。此外，在12個月的隨訪期內(nèi)，觀察組中位無進(jìn)展生存期為10.2個月，顯著長于對照組的 7.9 個月（P＜0.05），與有關(guān)報道[16，17]相符，進(jìn)一步說明在RFA治療后給予索拉菲尼鞏固治療較單純RFA治療對實體瘤的控制效果更好，可有效延長患者無進(jìn)展生存期。

索拉菲尼治療PLC患者的療效被臨床多項研究所證實，但近年來也發(fā)現(xiàn)索拉菲尼可引發(fā)的不良反應(yīng)，這方面的報道越來越多，嚴(yán)重的可發(fā)生肝衰竭等致死性不良反應(yīng)[18]。索拉菲尼治療PLC患者腹瀉發(fā)生率為34%，皮疹發(fā)生率為35%、手足綜合征發(fā)生率為27%，口腔黏膜炎發(fā)生率為19%[19]。索拉菲尼治療PLC患者高血壓發(fā)生率為42%[20]。本研究治療后兩組腹脹、疲勞、白細(xì)胞減少和發(fā)熱發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但觀察組手足皮膚綜合征、皮疹、白細(xì)胞減少、口腔黏膜炎、脫發(fā)和肝功能異常發(fā)生率顯著多于對照組（P＜0.05）。此外，觀察組在用藥后部分患者血清AST和ALT一過性升高，存在一定的肝功能損傷的可能，但除了手足皮膚綜合征外，其他不良反應(yīng)均較輕微，減量用藥及對癥處理后均好轉(zhuǎn)。