安寶燕，王云，項曉剛，陳利文，閆蕾，曹竹君，丁葉舟，湯偉亮，林蘭意，謝青，王 暉

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上發(fā)生率和死亡率都很高的癌癥之一，好發(fā)于男性[1]。經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國因HCC死亡的患者人數(shù)超過世界因HCC死亡人數(shù)的50%[2-4]。導致HCC的常見危險因素有慢性肝病，特別是慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）[5]。由于我國是 HBV 感染的高發(fā)國家，中國約80%HCC患者有CHB發(fā)病基礎[6，7]，也就是乙型肝炎相關(guān)性 HCC（CHB-related HCC）。有研究表明，CHB患者外周血HBV持續(xù)復制和高病毒載量與肝硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，部分乙型肝炎肝硬化患者會發(fā)展為HCC，高水平的HBV DNA載量是HCC發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素[8，9]。雖然有研究表明，核苷類藥物（nucleoside analogues，NAs）抗病毒治療能夠顯著降低CHB患者發(fā)展為乙型肝炎相關(guān)性HCC的風險[10-12]，但NAs治療是否能夠減低乙型肝炎相關(guān)性HCC患者的病情，從而延長生存時間還亟待研究。本研究探討了血清HBV DNA載量和NAs抗病毒治療等多種因素對乙型肝炎相關(guān)性HCC患者生存時間的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2008年1月～2015年11月在上海瑞金醫(yī)院確診和治療的HCC患者。入組標準為：有HBV感染的證據(jù)，在確診HCC時有完整的臨床和實驗室資料。排除標準為：①合并HCV感染、自身免疫性肝病、酒精性肝病、非酒精性肝病、遺傳代謝性肝病或者血吸蟲病性肝??；②轉(zhuǎn)移性肝臟腫瘤；③患者臨床資料不完整。按照巴塞羅那臨床肝病評分（Barcelona clinic liver score，BCLC）對肝癌進行分期。

1.2 臨床檢測與檢查 使用Beckman COULTER ACT 5 diff AL System全自動生化分析儀檢測血生化指標。血清ALT正常值上限（upper limit of normal，ULN） 為 64 IU/L，AST 正常值上限為 40 IU/L。使用美國 Abbott試劑盒和 ARCHITECT i2000SR化學發(fā)光微粒免疫測定法檢測血清HBV標志物和AFP；使用深圳匹基公司的試劑盒和ABI 7500實時PCR定量檢測儀檢測血清HBV DNA，檢測下限為500 IU/mL或采用Roche COBAS Taqman試劑盒檢測，檢測下限為20 IU/mL。使用GE公司的Discovery MR 750 3.0T磁共振成像儀行腹部掃描。

2 結(jié)果

2.1 乙型肝炎相關(guān)性HCC患者人口學和實驗室指標的特征 納入469例HCC患者，男性418例（89.1%），平均年齡52.8±10.3歲，女性51例（11.9%），平均年齡54歲±9.8歲。根據(jù)血清 HBV DNA載量高低將469例患者分為低病毒載量組（HBV DNA ＜1×104copies/ml）243 例（51.8%），高病毒載量組（HBV DNA≥1×104copies/ml）226例（48.2%）。兩組之間年齡和性別無顯著性差異；低病毒載量組血清ALT和AST水平顯著低于高病毒載量組（P＜0.05，表 1）。

表1 兩組臨床資料（%，±s）比較

表1 兩組臨床資料（%，±s）比較

與低病毒載量組比，①P＜0.01

例數(shù) 年齡（歲） 男性 女性 乙型肝炎家族史 ALT（IU/L） AST（IU/L）低病毒載量 243 54±10 213（87.7） 30（12.3） 54（22.2） 80±105 55±72高病毒載量 226 52±10 205（90.7） 21（9.2） 79（34.9）① 114±130① 80±107①

2.2 兩組抗病毒治療、血清HBeAg陽性率和生存時間比較 低病毒載量組患者生存時間顯著長于高病毒載量組（P＜0.05，表2）；抗病毒治療患者生存時間顯著長于未抗病毒治療患者（P＜0.05，圖1）。

表2 兩組抗病毒治療和HBeAg陽性率（%）及生存時間（±s）比較

表2 兩組抗病毒治療和HBeAg陽性率（%）及生存時間（±s）比較

與低病毒載量組比，①P＜0.01

例數(shù) 核苷類治療 HBeAg陽性 生存時間（d）低病毒載量 243 184（75.7） 53（21.9） 1144±732高病毒載量 226 172（76.1） 104（46.4）① 496±278①

圖1 抗病毒與未抗病毒治療患者生存時間比較

2.3 影響乙型肝炎相關(guān)性HCC患者預后的因素分析 經(jīng)單因素分析，發(fā)現(xiàn)影響乙型肝炎相關(guān)性HCC患者預后的因素包括BCLC分期為晚期（P＜0.001）、是否行核苷（酸）類似物治療（P＜0.01）、血清 AFP≥40 μg/L（P＜0.05）、血清 ALT≥64 IU/L（P＜0.01）、血清 AST≥40 IU/L（P＜0.001）、血清總膽紅素≥24 μmol/L（P＜0.001）、血清直接膽紅素≥6.8 μmol/L（P＜0.001）、血清 HBV DNA≥1×104copies/ml（P＜0.001，表3）；經(jīng)多因素分析，發(fā)現(xiàn)BCLC 分期為晚期（HR 為 1.84，CI 為 1.57～2.15，P＜0.001）、未接受 NAs治療（P＜0.01）、血清 AST≥40 IU/L（P＜0.05）和 HBV DNA≥1×104copies/ml（P＜0.001）為影響乙型肝炎相關(guān)性HCC預后的獨立危險因素。

表3 影響乙型肝炎相關(guān)性HCC患者預后的單因素分析

3 討論

慢性乙型病毒性肝炎是導致HCC發(fā)生的重要危險因素[5]。據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）報道，全世界曾感染過HBV的人群約為20億，其中發(fā)展為慢性感染者約為2.4億[12]，每年約有65萬慢性HBV感染者死于其所致的肝硬化、HCC和肝衰竭[13-15]。

有研究證明，CHB患者外周血HBV DNA的持續(xù)復制以及高病毒載量與肝硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，部分乙型肝炎肝硬化患者進一步發(fā)展為HCC[16-19]。由于高水平的血清HBV DNA載量是HCC發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素[20-22]，抗病毒治療就顯得非常重要。已經(jīng)有研究顯示保持低病毒載量（HBV DNA＜1×104copies/ml），或者在手術(shù)前使病毒載量降低（HBV DNA＜1×104copies/ml）能夠延長乙型肝炎相關(guān)性HCC患者的生存時間[23-25]。本研究通過對HCC患者確診時血清HBV DNA水平、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素水平等指標進行研究，將患者分為高HBV DNA載量組和低病毒載量組，對兩組患者進行對比后發(fā)現(xiàn)低病毒載量組患者平均生存時間為 1144±732天，而高病毒載量組患者平均生存時間為496±278天，低病毒載量組患者的生存時間顯著長于高病毒載量組（P＜0.05），進一步說明降低病毒載量對延長患者生存時間的重要性。

另有研究表明長期有效抑制HBV復制與患者生存時間的延長有關(guān)[13，20]。在本研究中，我們把兩組患者中應用NAs治療的患者與未應用NAs治療的患者的生存時間進行了對比，發(fā)現(xiàn)不論在高病毒載量組還是低病毒載量組，行 NAs治療的乙型肝炎相關(guān)性HCC患者的生存時間均顯著長于未進行NAs治療的患者。

另外，本研究對影響HCC預后的因素進行了單因素和多因素分析，以發(fā)現(xiàn)影響乙型肝炎相關(guān)性HCC患者預后的獨立危險因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清HBV DNA≥1×104copies/ml、BCLC 分期為晚期、未行NAs治療和血清AST≥40 IU/L均為預后差的危險因素。

影像學檢查為早期發(fā)現(xiàn)HCC的有效方法[26-28]。因此，在臨床上，對于存在HBV感染的高危人群，應定期行影像學檢查，以早期發(fā)現(xiàn)可疑病灶，并進行長期的隨訪，結(jié)合血清AFP水平的高低及其動態(tài)變化，篩選出重點監(jiān)測人群。選擇強效抗病毒的核苷（酸）類藥物長期口服，控制病毒復制在非常低的水平，或許可以減少肝臟腫瘤的發(fā)生。

綜上所述，本研究進一步證實在確診HCC時，低病毒載量的乙型肝炎相關(guān)性HCC患者生存時間比高病毒載量者顯著延長。影響HCC患者預后的獨立危險因素包括血清HBV DNA水平、BCLC分期、應用NAs和血清AST水平。長期持續(xù)抗病毒治療有利于延長患者的生存時間。