任宏偉，高志華

肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE）是以代謝紊亂為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合征，其臨床表現(xiàn)相對(duì)復(fù)雜、多變，主要有認(rèn)知功能減退、行為改變和肝昏迷[1，2]。臨床上，按照臨床癥狀進(jìn)一步劃分為輕微型肝性腦?。╩inimal hepatic encephalopathy，MHE）和明顯肝性腦?。╫vert hepatic encephalopathy，OHE），前者無(wú)精神或意識(shí)障礙的臨床癥狀，但通過(guò)定量神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)或腦電圖等檢查可發(fā)現(xiàn)異常，且易于發(fā)展成為癥狀型HE，后者臨床癥狀明顯。近年來(lái)，靜息態(tài)血氧水平依賴功能磁共振成像（blood oxygenation level-dependent functional MRI，BOLD-fMRI）以其無(wú)創(chuàng)和簡(jiǎn)單易行的優(yōu)勢(shì)在神經(jīng)精神疾病評(píng)價(jià)中得到了廣泛的應(yīng)用[3]，其中功能連接法運(yùn)用得最多，能夠在空間上反映腦區(qū)的時(shí)間相關(guān)性，是評(píng)價(jià)HE患者腦功能的重要手段[4-6]。本文采用種子體素相關(guān)性腦功能網(wǎng)絡(luò)連接法分析了HE患者靜息狀態(tài)下雙側(cè)蒼白球區(qū)域與全腦功能網(wǎng)絡(luò)連接情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2015年2月～2017年6月武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院診治的OHE患者28例，男15例，女13例；年齡45～63歲，平均年齡為（53.6±9.8）歲；MHE患者30例，男16例，女14例；年齡42～66歲，平均年齡為（54.8±11.2）歲。HE符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，MHE經(jīng)A型數(shù)字連接試驗(yàn)（number connection test A，NCT-A）、數(shù)字符號(hào)測(cè)試（digit symbol test，DST）和神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試診斷[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）因腫瘤、腦卒中、腦外傷等導(dǎo)致的精神障礙或服用精神類藥物；（2）存在MR檢查禁忌證或頭振動(dòng)幅度較大者。另選同期入選檢查的30例健康人作為正常健康人，男性16例，女性14例；年齡48～65歲，平均年齡為（55.2±8.8）歲。

1.2 MR掃描 使用荷蘭Philips Achieva Interval 3.0T MR掃描儀進(jìn)行成像數(shù)據(jù)采集。掃描前，囑受試者閉眼、安靜，放松休息、保持清醒狀態(tài)，避免吞咽動(dòng)作，盡量保持頭部靜止，并用海綿墊固定其頭部。采用梯度回波（GRE-EPI）序列。具體參數(shù)：TR 2000 ms，TE 30 ms，反轉(zhuǎn)角 90°，矩陣 64×64，視野240 mm×240 mm，每次采集180個(gè)時(shí)間點(diǎn)。采用DPARSFA軟件預(yù)處理fMRI數(shù)據(jù)，去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)。相關(guān)參數(shù)設(shè)置：頭動(dòng)校正、時(shí)間層校正、空間標(biāo)準(zhǔn)化（3 mm×3 mm×3 mm），接著利用高斯核函數(shù)加以平滑，全寬半高值=8 mm，去線性漂移，將6個(gè)頭動(dòng)參數(shù)、全腦平均信號(hào)、腦白質(zhì)平均信號(hào)、腦脊液信號(hào)作為協(xié)變量進(jìn)行回歸，低頻濾波處理信號(hào)（0.01～0.08 Hz）。在自動(dòng)解剖標(biāo)記模板（automated anatomical labeling，AAL）上找到雙側(cè)蒼白球區(qū)域作為種子點(diǎn)。采用Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)分析每個(gè)雙側(cè)蒼白球與全腦每個(gè)區(qū)域的相關(guān)程度，接著對(duì)r值進(jìn)行Fisher Z變換，計(jì)算出接近正態(tài)分布的Z值，計(jì)算公式：z=0.5×log[（1+r）/（1-r）]，所求數(shù)值為腦區(qū)兩個(gè)點(diǎn)間的連接強(qiáng)度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以（±s）表示，采用單因素方差分析，組間比較采用F檢驗(yàn)，兩組血氨水平的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，各組間腦網(wǎng)絡(luò)連接的差異采用F檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般臨床資料和神經(jīng)心理學(xué)量表測(cè)試結(jié)果比較 三組間性別和年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），而三組NCT-A和DST評(píng)分結(jié)果間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F=72.585，F(xiàn)=41.694，P均 ＜0.001）；OHE組血氨水平、NCT-A和DST評(píng)分結(jié)果與MHE組比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，表 1）。

表1 各組年齡性別、血氨和神經(jīng)心理學(xué)量表測(cè)試結(jié)果 [%，（±s）]比較

表1 各組年齡性別、血氨和神經(jīng)心理學(xué)量表測(cè)試結(jié)果 [%，（±s）]比較

例數(shù) 男性 年齡（歲） 血氨（μmol/L） NCT-A DST OHE 28 15（53.5） 53.6±9.8 110.1±56.8 64.1±11.9 30.2±8.5 MHE 30 16（53.3） 54.8±11.2 22.4±8.3 73.3±11.5 25.5±6.6健康人 30 16（53.3） 55.2±8.8 - 42.3±6.5 42.6±7.3 F/t/x2 0.12 0.21 8.367 72.585 41.694 P 0.81 0.819 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 三組左側(cè)蒼白球與全腦功能網(wǎng)絡(luò)連接情況比較 經(jīng)方差分析結(jié)果顯示，三組左側(cè)蒼白球與全腦網(wǎng)絡(luò)連接存在差異的腦區(qū)主要分布在左側(cè)尾狀核、顳葉、頂葉，也見(jiàn)于部分額葉和枕葉。與健康人比，OHE組有4個(gè)腦區(qū)間的功能連接減弱，有4個(gè)腦區(qū)間的功能連接增強(qiáng)（圖1）；與健康人比，MHE組有3個(gè)腦區(qū)間的功能連接減弱，未發(fā)現(xiàn)連接增強(qiáng)的腦區(qū)（圖2）；與MHE組比，OHE組有2個(gè)腦區(qū)間的功能連接減弱，有2個(gè)腦區(qū)間的功能連接增強(qiáng)（圖 3，表 2）。

2.3 三組間右側(cè)蒼白球與全腦功能網(wǎng)絡(luò)連接情況比較 經(jīng)方差分析結(jié)果顯示，三組右側(cè)蒼白球與全腦網(wǎng)絡(luò)連接存在差異的腦區(qū)主要分布在右側(cè)尾狀核、顳葉、額葉。與健康人比，OHE組有3個(gè)腦區(qū)間的功能連接減弱，有2個(gè)腦區(qū)間的功能連接增強(qiáng)（圖1）；與健康人比，MHE組有3個(gè)腦區(qū)間的功能連接減弱，未發(fā)現(xiàn)連接增強(qiáng)的腦區(qū)（圖2）；與MHE組比，OHE組有2個(gè)腦區(qū)間的功能連接減弱，有1個(gè)腦區(qū)間的功能連接增強(qiáng)（圖3，表3）。

表2 三組間左側(cè)蒼白球與全腦功能網(wǎng)絡(luò)連接情況比較

表3 三組間右側(cè)蒼白球與全腦功能網(wǎng)絡(luò)連接情況比較

圖1 OHE患者顱腦MRI表現(xiàn) 顯示與健康人比存在差異的腦網(wǎng)絡(luò)連接區(qū)域

圖2 MHE患者顱腦MRI表現(xiàn) 顯示與健康人比存在腦網(wǎng)絡(luò)連接差異的腦區(qū)

圖3 OHE患者顱腦MRI表現(xiàn) 顯示與MHE組比存在腦網(wǎng)絡(luò)連接差異的腦區(qū)

3 討論

種子體素相關(guān)性分析作為無(wú)創(chuàng)分析腦功能的手段，是按照經(jīng)驗(yàn)知識(shí)進(jìn)-步劃定所分析疾病的有關(guān)腦區(qū)，以此作為種子區(qū)，接著對(duì)種子區(qū)與其他區(qū)域相關(guān)系數(shù)進(jìn)行計(jì)算，以分析兩者間功能連接的強(qiáng)度，現(xiàn)如今在神經(jīng)病理機(jī)制的研究中得到了廣泛的應(yīng)用。對(duì)HE患者的磁共振成像數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)雙側(cè)基底核區(qū)有錳蓄積，而且能在T1WI上可以看到逐步增加蒼白球區(qū)域的高信號(hào)[8]。僅僅依賴于神經(jīng)心理學(xué)的試驗(yàn)進(jìn)行診斷是有局限性的，無(wú)法對(duì)潛在的病理學(xué)改變進(jìn)行分析。而在神經(jīng)心理學(xué)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，通過(guò)MRI和磁共振波譜（MRS）檢測(cè)手段能更清楚地了解HE的發(fā)病機(jī)制。

本研究應(yīng)用基于體素的相關(guān)分析探討HE患者雙側(cè)蒼白球區(qū)域與全腦的功能網(wǎng)絡(luò)連接狀況，結(jié)果顯示大部分HE患者有蒼白球與全腦網(wǎng)絡(luò)連接障礙，病變多集中在額葉、頂葉和顳葉。有國(guó)外學(xué)者對(duì)HE患者行正電子計(jì)算機(jī)斷層（PET）掃描并分析相關(guān)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)其腦血流量及葡萄糖代謝率發(fā)生重新分布。OHE患者左側(cè)蒼白球與右側(cè)梭狀回之間連接下降，梭狀回位于視覺(jué)聯(lián)合皮層中底面，其主要功能是情緒感知，考慮到HE患者的情緒失常或許與梭狀回有密切的聯(lián)系。而且，梭狀回還負(fù)責(zé)物體次級(jí)分類的識(shí)別，而枕下回和枕上回的主要功能包括處理視覺(jué)信息。OHE組右側(cè)梭狀回、右側(cè)枕下回和左側(cè)蒼白球的功能連接改變以及MHE組右側(cè)枕上回與左側(cè)蒼白球的功能連接的改變，可能與HE患者視覺(jué)通路損傷有關(guān)聯(lián)。楔前葉位于頭頂葉內(nèi)側(cè)部分，相關(guān)研究顯示其與一些高水平的認(rèn)知功能存在密切聯(lián)系，例如參與情景記憶提取和視空間信息整合等各個(gè)方面。本研究OHE組較MHE組在右側(cè)楔前葉與左側(cè)蒼白球之間功能連接改變更明顯，可能與HE患者的情景記憶障礙和自我相關(guān)的信息處理有一定的關(guān)聯(lián)。額葉作為大腦發(fā)育中最高級(jí)的部分，位于大腦的前部，額上回、額中回和左中央前回均是其主要的腦回，參與執(zhí)行、記憶、情緒等功能。通過(guò)對(duì)HE患者的影像學(xué)觀察分析，該腦區(qū)與蒼白球有減弱的腦網(wǎng)絡(luò)連接，推測(cè)HE患者記憶功能和執(zhí)行功能受到了損害。

在以右側(cè)蒼白球?yàn)榉N子點(diǎn)的基于體素的相關(guān)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，OHE組較健康人在額葉多個(gè)區(qū)域包括左側(cè)島蓋部額下回、右側(cè)三角部額下回和右側(cè)額中回的連接減弱，提示OHE患者額葉區(qū)域功能出現(xiàn)了失調(diào)。與健康人比較，MHE組沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著連接增強(qiáng)的腦區(qū)，提示MHE患者可能有腦功能的異常，然而與OHE組比較，該組患者其他腦區(qū)的代償功能相對(duì)更弱。角回作為大腦后部一個(gè)重要的聯(lián)合區(qū)，如果右側(cè)角回受到了損害，則會(huì)影響注意力、視覺(jué)整合，而且難以理解文字符號(hào)的意義。

基底節(jié)區(qū)域與神經(jīng)通路例如精神運(yùn)動(dòng)行為、情緒、認(rèn)知等有著密切的聯(lián)系。研究認(rèn)為，基底神經(jīng)節(jié)與許多皮質(zhì)區(qū)之間存在復(fù)雜的神經(jīng)元連接，皮質(zhì)-基底核-丘腦環(huán)路的破壞可能影響HE患者的神經(jīng)認(rèn)知功能。本文以雙側(cè)蒼白球作為種子點(diǎn)的基于體素相關(guān)分析，結(jié)果顯示HE患者皮層區(qū)域與蒼白球功能網(wǎng)絡(luò)存在廣泛的異常，而且功能連接以總體減弱為主。