雷婷，李茜，劉萍

食管胃底靜脈曲張破裂出血是肝硬化門脈高壓癥常見的并發(fā)癥之一。在肝硬化患者，食管靜脈曲張發(fā)生率約為40%～70%，其中40%并發(fā)血管破裂出血。首次出血病死率高達50%以上[1]。應用垂體后葉素（pituitrin）或聯(lián)合硝酸甘油治療這類患者是我國基層醫(yī)院的常用選擇，但治療出血失敗率高，副作用多。近年來，生長抑素（somatostatin）及其類似物奧曲肽（octreotide）已廣泛應用于食管靜脈曲張破裂出血患者的治療，但其作用機制及其對門靜脈和系統(tǒng)性血流動力學的影響還不清楚。應用多譜勒技術可以準確地反映門靜脈系統(tǒng)血流動力學改變情況，并能提供諸多可靠的門靜脈形態(tài)學和血流動力學參數，被廣泛用于血管活性藥物對血流動力學影響的研究[2]。我們應用生長抑素、奧曲肽和垂體后葉素聯(lián)合硝酸甘油治療食管靜脈曲張破裂出血患者，觀察了療效及其對系統(tǒng)性和肝臟血流動力學的影響，現將結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2012年3月～2017年4月我院經內鏡檢查確診的食管胃底靜脈曲張破裂出血患者269例，排除下列情況：（1）曾經采用過食管曲張靜脈硬化劑注射、套扎、外科斷流術或分流術或TIPS術治療者；（2）近2周內曾使用過生長抑素、奧曲肽、垂體后葉素和硝基甘油其中一種治療者；（3）缺乏食管或胃底靜脈曲張破裂出血證據者[3]?；颊吆炇鹬橥鈺?，本研究方案經醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會審議通過。

1.2 治療方法 根據就診順序編號，采用隨機數字表法將患者分為ABC三組，完成治療觀察224例（83.3%）。給予A組注射用生長抑素（德國Lyomark Pharma GmbH，國藥準字 H20100471）5 μg·kg-1；給予B組醋酸奧曲肽注射液（遼寧諾維諾，國藥準字 H20090116）1.7 μg·kg-1；給予 C 組垂體后葉注射液 （上海禾豐，國藥準字H32026638）0.017 U·kg-1，三組均在 15～20 min內靜脈注射完畢。隨后，給予A組生長抑素0.07 μg.kg-1·min-1靜脈泵入，給予 B 組善寧 0.014 μg·kg-1·min-1靜脈泵入，給予C組垂體后葉素0.002 U·kg-1·min-1持續(xù)靜脈滴注，硝酸甘油注射液（山東圣魯，國藥準字 H20058649）0.35 μg·kg-1·min-1持續(xù)靜脈滴注。3組治療72 h，對出血不能控制者，則行急診胃鏡下套扎術治療。在治療前，放置鼻胃管（以未充氣的三腔雙囊管代之）并持續(xù)胃腸減壓，以觀察胃內容物的顏色，判斷出血停止時間。在出血停止48 h，每日分別減少所用藥物劑量1/3，出血停止72 h，停止藥物治療，拔除鼻胃管[4]。

1.3 系統(tǒng)性和肝臟血流動力學參數測定 使用監(jiān)護儀（Critikon Dinamap，強生公司）監(jiān)測動脈血壓（mean arterial pressure，MAP）和心率（heart rate，HR）；使用 Swan-Ganz導管（Vigilance II，美國 Edwards公司）采用熱稀釋法測定心輸出量（cardiac output，C0）；使用惠普Sonos超聲診斷儀在門靜脈主干與肝動脈交叉點測定門靜脈直徑（portal vein diameter，PVD）、血流速度 （portal vein velocity，PVV）和血流量（portal vein flow，PVF），同時測定肝動脈搏動指數（hepatic artery pulsatility index，HA-PI），HA-PI=心臟收縮末期肝動脈血流速度+心臟舒張末期肝動脈血流速度/平均流速;使用多譜勒超聲觀察2～3個心動周期內門靜脈主干的定時平均最大血流速度（FDmax）、門靜脈血流速度（PVV）、血流量（PVF）、肝動脈搏動指數和平均動脈壓（MAP），根據下列公式計算:PVV（cm/s）=FDmax×0.57；PVF（mL/min）= 心臟收縮末期門靜脈血流速度+心臟舒張末期門靜脈血流速 /2×πr2；MAP（mmHg）=收縮壓+2×舒張壓/3。

2 結果

2.1 研究人群 本研究完成觀察224例，各組間性別、年齡、食管靜脈曲張程度、靜脈曲張部位分布和肝功能分級均無顯著性差異（P＞0.05，表1）。

2.2 出血控制情況 在24 h、48 h和72 h，A組和B組出血控制率均顯著高于C組（P＜0.05）；A組和B組出血控制時間均顯著短于C組（P＜0.05，表2）。

2.3 三組肝臟血流動力學參數比較 三組治療過程中（治療 12 h）PVD、PVV、PVF和 HA-PI均顯著低于治療前（P＜0.05），但在治療后（治療結束 24 h）均恢復到治療前水平。A組和B組治療過程中PVD、PVV、PVF和HA-PI均明顯低于C組（P＜0.05，表 3）。

表1 各組研究對象一般資料（%，±s）比較

表1 各組研究對象一般資料（%，±s）比較

A組（n=68） B組（n=73） C組（n=83） P年齡（歲） 47.6±13.2 48.0±12.5 46.9±11.8 ＞0.05性別（男/女） 59/9 62/11 73/10 ＞0.05靜脈曲張 ＞0.05 F1 12（17.7） 23（31.5） 17（20.5）F2 17（25.0） 1（1.4） 21（25.3）F3 39（57.4） 41（56.2） 45（54.2）Child-pugh分級＞0.05 A 級 14（20.6） 16（21.9） 19（22.9）B 級 39（57.4） 38（52.1） 43（51.8）C 級 15（22.06） 19（26.03） 21（25.30）出血位置＞0.05食管 61（89.7） 69（94.5） 75（90.4）胃底 7（10.3） 4（5.5） 8（9.6）

表2 三組出血控制率和出血控制時間（%，±s）比較

表2 三組出血控制率和出血控制時間（%，±s）比較

與C組比，①P＜0.05

例數 Child-Pugh分級 24 h A 組 68 6（67.7）①A 級（n=14） 10（71.4）B 級（n=39） 29（74.4）①C 級（n=15） 6（40.0）B 組 73 50（68.5）①A 級（n=16） 11（68.8）B 級（n=38） 30（79.0）①C 級（n=19） 9（47.4）C 組 83 42（50.6）A 級（n=19） 11（57.9）B 級（n=43） 21（48.8）C 級（n=21） 10（47.6）48 h 50（73.5）①12（85.7）31（79.5）①7（46.7）53（72.6）①12（75.0）31（81.6）①10（52.6）45（54.2）12（63.2）23（53.5）10（47.6）72 h 62（91.2）①14（100.0）36（92.3）12（80.0）67（91.8）①16（100.0）35（92.1）①16（84.2）66（80.0）①15（79.0）35（81.4）16（76.2）出血控制時間（h）32.7±6.8 33.8±8.0 44.6±15.4

表3 三組肝臟血流動力學參數（±s）比較

表3 三組肝臟血流動力學參數（±s）比較

與 C 組比，①P＜0.05；與本組治療前比，②P＜0.05

A組（n=68） B組（n=73） C組（n=83）PVD（mm） 治療前 18.0±4.2 18.3±4.6 18.3±3.7治療中 14.0±3.1①② 14.3±3.4①② 15.9±3.5②治療后 17.0±3.7 18.4±5.0 17.8±3.7 PVV（cm/s） 治療前 388.1±128.3 406.2±173.2 417.7±166.5治療中 291.0±106.8①② 305.0±103.8①② 362.2±126.2②治療后 403.5±155.4 420.1±154.6 442.7±141.3 PVF（ml/min） 治療前 1.2±0.2 1.2±0.2 1.3±0.2治療中 1.1±0.1①② 1.1±0.1①② 1.2±0.2②治療后 1.3±0.2 1.3±0.2 1.3±0.2 HA-PI（m l/min）治療前 1.2±0.2 1.2±0.2 1.3±0.2治療中 1.1±0.1①② 1.1±0.1①② 1.2±0.2②治療后 1.3±0.2 1.3±0.2 1.3±0.2

2.4 三組系統(tǒng)性血流動力學參數比較 在治療過程中，A、B、C組CO 均顯著低于治療前（P＜0.05）；A組和B組HR顯著降低（P＜0.05），而MAP無明顯變化（P＞0.05）；C組HR和MAP均顯著升高（P＜0.05，表4）。

表4 三組系統(tǒng)性血流動力學指標（±s）比較

表4 三組系統(tǒng)性血流動力學指標（±s）比較

與本組治療前比，①P＜0.05；與 C 組比，②P＜0.05

A組（n=68） B組（n=73） C組（n=83）HR（bpm） 治療前 99.5±15.3 106.3±16.4 102.2±16.6治療中 85.3±11.2①② 91.7±10.6①② 110.6±9.1①治療后 76.6±10.6 81.9±11.2 78.3±9.2 MAP（mmHg） 治療前 77.2±10.1 75.8±9.6 78.7±10.7治療中 77.9±8.2② 78.3±10.1② 95.3±13.5①治療后 82.5±10.2 86.1±11.1 82.6±9.9 CO（L/min） 治療前 7.5±0.4 7.1±1.1 6.9±0.9治療中 5.8±0.8① 6.0±1.1① 6.1±1.2①治療后 7.9±1.1 7.7±1.2 6.8±1.8

3 討論

血管加壓素又名垂體后葉素，已應用于臨床治療門脈高壓癥導致的食管靜脈曲張破裂出血長達40年之久[5]。由于系統(tǒng)性血管收縮等副作用的限制和并發(fā)癥發(fā)生率高達50%，其應用的療效差強人意。血管加壓素與血管擴張藥物如硝基甘油經舌下含化或靜脈滴注等聯(lián)合應用，既可以減低門靜脈阻力，還能降低門脈壓力[6]。我們的研究結果表明，應用垂體后葉素聯(lián)合硝基甘油治療的患者在24 h、48 h和72 h控制出血的比例分別為50.6%、54.2%和80.0%，平均止血時間約為34.6 h，與以前研究報道的結果基本相近[7]。

近年來，生長抑素和奧曲肽已廣泛應用于食管靜脈曲張破裂出血患者的臨床治療[8]。有報道認為生長抑素和奧曲肽控制出血的比例為85%[9]。我們的研究比較了三組控制出血率和平均止血時間，其中A組和B組顯著優(yōu)于C組，而A組和B組間未見明顯差異。此外，A組（7.4%）和B組（8.2%)副作用也顯著低于C組（41.0%）。在治療急性食管靜脈曲張破裂出血患者，生長抑素和奧曲肽顯著優(yōu)于垂體后葉素聯(lián)合硝基甘油，并且副作用顯著減少，與已有報道一致[10]。雖然分析不同Child-Pugh分級患者之間無統(tǒng)計學差異，但可以看到一個趨勢，即Child-Pugh A級患者控制出血成功率高于Child C級，出血停止時間縮短，從而提示藥物的治療作用還與肝功能損傷程度有關。但是，這些藥物的治療作用還是有限的，由于少數患者短時間內消化道大出血，常常難以取得滿意的療效而死亡。本組患者分別應用生長抑素和奧曲肽治療，72 h內控制出血失敗的比例顯著低于應用垂體后葉素聯(lián)合硝基甘油治療患者。

生長抑素和奧曲肽對急性食管靜脈曲張出血患者系統(tǒng)性和肝臟血流動力學影響目前還不清楚。三組多譜勒檢查參數和心輸出量顯著減少，但是當出血控制并停止治療后，多譜勒參數和CO顯著增加，并恢復接近治療前的水平，或者增加甚至更高[11]，這些結果表明了生長抑素和奧曲肽可能暫時性通過減慢HR、減少CO以減少內臟血流，包括肝動脈和門靜脈血流的減少。這些可以解釋為什么生長抑素及其類似物并不直接引起肝動脈收縮而發(fā)揮作用，而是通過減慢HR和降低CO而降低門靜脈血流和壓力[12]。當停止治療后，系統(tǒng)性血流動力學和肝臟血流動力學參數又回到或甚至超過治療前水平。這些研究結果雖然與以前報道基本一致，但研究對象與他們的截然不同，因為他們皆以非出血的患者為研究對象。據報道，生長抑素及其類似物還可通過抑制消化道激素分泌和直接作用于胃粘膜上皮，抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌，減少胃酸對胃底和食管下段粘膜的局部侵襲作用[1]。生長抑素還可以通過對NO、VIP和降鈣素基因相關肽等激素分泌的抑制，可以削弱這些維持門脈高壓癥高動力循環(huán)物質的作用，降低血管對縮血管物質的敏感性[14]，還可能通過增加LES的張力，減少胃-食管反流，防止凝血塊脫落，增加局部靜脈叢外壓力和收縮靜脈叢等機制達到止血的目的[15]。

此外，研究發(fā)現各治療組不同Child-Pugh分級患者肝臟血流動力學參數存在著顯著差異，表明不同肝功能狀態(tài)患者血流動力學改變也存在著顯著性差異[16，17]。目前，還不能完全用Child-Pugh分級標準來衡量肝硬化的程度，因為它還不能足夠地反映肝硬化的程度及其臨床表現[18]。但是，獲得這些肝臟多普勒參數十分便利，對患者又無明顯的影響，它可以便利地提供肝臟形態(tài)學和流體力學方面的重要參數，在臨床上有助于肝硬化的診斷、治療和病情初步的判定[19]。目前，檢測這些參數被人們公認為是研究肝硬化患者肝臟形態(tài)學和流體力學變化最方便的手段。