安紅杰，周東方

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是我國常見的一種病毒性肝炎，可進展為肝硬化，肝硬化患者的肝功能易出現(xiàn)反復(fù)異常。治療應(yīng)以抑制HBV DNA復(fù)制和抗肝纖維化為主。目前，臨床用以抗病毒治療的藥物恩替卡韋（ETV）是一種新型的核苷類似物，具有較強的抑制HBV復(fù)制的作用，但單純使用ETV治療對逆轉(zhuǎn)CHB患者肝纖維化的作用尚不明確[3]。復(fù)方鱉甲軟肝片是一種能夠有效阻止肝纖維化進展的中藥制劑。因此，臨床常將其與抗病毒藥物聯(lián)用，以控制肝纖維化的發(fā)展[4]。我們應(yīng)用恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療76例乙型肝炎肝硬化患者，觀察分析了聯(lián)合用藥的療效及其疾病轉(zhuǎn)歸情況，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2014年1月～2016年12月我院收治的乙型肝炎肝硬化患者76例，男性47例，女性29例；年齡24～70歲，平均年齡為（50.2±10.7）歲。符合《慢性乙型肝炎防治指南》[5]的診斷標準。納入標準：半年內(nèi)未曾服用過核苷（酸）類藥物抗病毒治療者。排除標準：（1）合并有HCV、HDV或HIV感染者；（2）妊娠期或哺乳期婦女；（3）合并有酒精性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷患者；（4）合并有嚴重器質(zhì)性疾病者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組36例和觀察組40例，兩組間一般資料的比較無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 在對照組，給予恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字 H20080798）0.5 mg口服，1次/d；在觀察組，給予恩替卡韋（同上）和復(fù)方鱉甲軟肝片（內(nèi)蒙古福瑞醫(yī)療科技股份有限公司，國藥準字Z19991011）2片口服，3次/d。兩組均觀察12 m。

1.3 檢測與檢查 空腹抽取靜脈血8 ml,使用日立7600-020全自動生化儀檢測血生化指標，常規(guī)檢測凝血功能指標；采用 PCR法定量檢測血清HBV DNA載量；采用放射免疫法檢測血清透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PⅢP）、層粘連蛋白（LN）和Ⅳ型膠原（CⅣ）。使用法國愛科森公司生產(chǎn)的Fibroscan診斷儀，配有M 型探頭（3.5 MHz）行肝臟硬度檢測（LSM），連續(xù)測量10次以上，取均值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.00統(tǒng)計學(xué)軟件分析，計量資料以（±s）表示，采用獨立樣本的t檢驗，計數(shù)資料以%表示,采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝功能指標變化的比較 在治療12 m末，觀察組血清TBIL和ALT水平顯著低于對照組（P＜0.05），而血清ALB和PTA水平則顯著高于對照組（P＜0.05，表 1）。

2.2 兩組治療前后CTP評分和血細胞變化的比較 在治療后，觀察組CTP評分顯著低于對照組（P＜0.05，表 2）。

2.3 兩組治療前后血清纖維化指標的比較 在治療后，觀察組血清HA、PⅢP、LN和CⅣ水平均顯著低于對照組（P＜0.05，表 3）。

2.4 兩組治療前后血清病毒學(xué)指標比較 在治療后，觀察組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為97.5%（39/40），與對照組的94.4%（34/36）比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組血清 HBV DNA 載量為（3.2±0.3）log10 copies/ml,與對照組的（3.5±0.4）log10 copies/ml比，無顯著性差異（P＞0.05）。

2.5 不良反應(yīng)情況 觀察組2例患者出現(xiàn)上腹部不適，隨著治療時間延長而自行緩解。

2.6 兩組疾病轉(zhuǎn)歸情況 在治療12 m內(nèi)，觀察組無死亡病例，而對照組死亡3例（8.3%），分別死于肝性腦病1例，消化道出血2例。兩組轉(zhuǎn)歸情況見表4。

表1 兩組治療前后肝功能指標（±s）比較

表1 兩組治療前后肝功能指標（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數(shù) TBIL（μmol/L） ALB（g/L） PTA（%） ALT（U/L）觀察組 治療前 40 43.4±25.2 32.4±7.5 72.4±13.2 148.7±65.4治療后 40 19.7±13.4① 37.2±5.6① 91.1±11.2① 28.3±9.4①對照組 治療前 36 42.7±25.3 32.6±7.3 70.7±11.3 147.5±70.2治療后 36 23.2±13.8 34.7±6.1 81.4±10.5 53.6±10.2

表2 兩組治療前后CTP評分和其他指標（±s）比較

表2 兩組治療前后CTP評分和其他指標（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數(shù) WBC（×109/L） PLT（×109/L） CTP評分 LSM（kPa）觀察組 治療前 40 4.3±1.6 94.6±62.7 9.5±1.4 25.1±15.2治療后 40 4.1±1.3 106.2±43.9 6.3±1.2① 16.5±12.2①對照組 治療前 36 4.5±1.8 98.3±56.8 9.6±1.7 25.1±16.7治療后 36 4.3±1.5 101.2±51.4 8.1±1.4 22.7±14.4

表3 兩組血清纖維化指標（μg/L，±s）比較

表3 兩組血清纖維化指標（μg/L，±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數(shù) HA PⅢP LN CⅣ觀察組 治療前 40 308.4±100.7 290.7±74.8 176.3±52.8 196.1±52.8治療后 40 89.2±43.1① 119.7±60.8① 98.7±30.2① 102.6±29.7①對照組 治療前 36 302.5±103.4 287.4±75.3 180.2±58.5 194.3±48.9治療后 36 184.3±58.2 254.5±74.7 140.8±39.7 165.7±41.2

表4 兩組轉(zhuǎn)歸（%）情況比較

3 討論

CHB是我國發(fā)病率較高的一種病毒性肝炎，病情可由肝纖維化進展為肝硬化[6]。肝纖維化是影響乙型肝炎疾病進展的基本病理過程，是CHB向肝硬化、肝癌等發(fā)展的重要環(huán)節(jié)[7，8]。因此，及時有效地判斷CHB患者藥物治療后肝纖維化程度是臨床監(jiān)測藥物療效及肝病進展的關(guān)鍵[9-11]。目前，肝穿刺組織病理學(xué)檢查為判斷肝纖維化程度的“金標準”，但若反復(fù)穿刺會對機體造成一定的創(chuàng)傷。近年來研究表明[12，13]血清 HA、PⅢP、LN 和 CⅣ水平能夠較為準確地反映肝纖維化程度，已被臨床逐漸應(yīng)用于肝纖維化的診斷。復(fù)方鱉甲軟肝片為一種新型的中藥制劑，主要由鱉甲、赤芍和黃芪等中藥組成，具有軟堅散結(jié)、化瘀解毒的功效。該復(fù)方制劑能夠軟化肝臟內(nèi)的纖維組織，并促進膠原分解，起到改善肝纖維化的作用[14]。國內(nèi)臨床研究[15，16]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合核苷類抗病毒藥物治療CHB患者不僅能抑制HBV復(fù)制，還能改善CHB患者血清肝纖維化指標，療效明顯，證實該藥確有抗肝纖維化功能，將其與抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用于CHB及其乙型肝炎肝硬化患者的治療，對阻止疾病進展具有重要的作用。本文從肝功能、血清肝纖維化指標和肝臟硬度方面觀察了本聯(lián)合治療乙型肝炎肝硬化患者的療效，經(jīng)12個月的隨訪，分析討論了本組肝硬化患者的疾病轉(zhuǎn)歸情況。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過12個月的治療，聯(lián)合用藥組患者肝功能指標和CTP評分均明顯優(yōu)于對照組，提示抗病毒藥物聯(lián)合保肝藥物治療效果更好，能夠有效改善患者肝功能。國內(nèi)研究[17]指出，臨床可以通過監(jiān)測肝病患者血清HA、PⅢP、LN和CⅣ水平，觀察患者肝纖維化程度及治療效果。另有研究[18]表明，應(yīng)用恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療后患者肝功能及血清肝纖維化指標均有所改善。本研究結(jié)果也證實了在治療12個月時觀察組血清HA、PⅢP、LN和CⅣ水平顯著低于對照組，肝功能明顯改善，提示聯(lián)合用藥能阻止肝硬化病情進展，延緩肝功能惡化及其并發(fā)癥的發(fā)生。原因可能為ETV本就具有強效的抑制HBV DNA復(fù)制的作用[19]。在此基礎(chǔ)上加用了復(fù)方鱉甲軟肝片，能夠阻止肝纖維化的進展，從而起到抗肝纖維化及改善肝硬化患者肝功能的作用[20]。本研究所用藥物均未出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)。隨訪結(jié)果顯示，觀察組患者經(jīng)常出現(xiàn)的腹水、肝性腦病和消化道出血發(fā)生率減少，無肝癌發(fā)生，而這些情況顯著優(yōu)于對照組。對照組死亡3例，還有一些發(fā)生了肝癌，由于病例數(shù)少，兩組患者家庭背景資料也未進行嚴格的對比，其原因尚待分析，但資料說明聯(lián)合用藥能夠改善肝臟疾病的結(jié)局，并能保證用藥的安全性。

綜上所述，聯(lián)合用藥治療的療效顯著優(yōu)于單純使用抗病毒藥物，且用藥安全，臨床可選擇聯(lián)合用藥以阻止乙型肝炎肝硬化患者病情進展。使用Fibroscan動態(tài)監(jiān)測LSM變化，不僅能及時了解藥物療效，還能幫助醫(yī)生判斷肝硬化的病情進展，為臨床決策治療方案提供參考依據(jù)。