黃春明，楊湛，聶玉強(qiáng)，胡中偉，周永健，詹遠(yuǎn)京，郭家偉，余衛(wèi)華

谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）與血小板（PLT）比值指數(shù)（aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI）和基于4因素的肝纖維化指數(shù)（fibrosis index based on four factors，F(xiàn)IB-4）是診斷肝纖維化最受關(guān)注的兩種無(wú)創(chuàng)模型[1-4]。2015 年，Lemoine et al[5]構(gòu)建了一個(gè)新模型，即γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶/血小板比值（γ-glutamyl-transpeptidase-to-platelet ratio，GPR），并認(rèn)為其預(yù)測(cè)肝纖維化程度的效能大于APRI或FIB-4，在法國(guó)的驗(yàn)證結(jié)果則發(fā)現(xiàn)其與APRI或FIB-4相似[6-9]。本研究首次探討了應(yīng)用GPR預(yù)測(cè)廣東地區(qū)血清轉(zhuǎn)氨酶正常的慢性HBV感染者肝纖維化分期的價(jià)值，同時(shí)比較了其與APRI和FIB-4的診斷效能，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2010年1月～2016年12月廣州市第八人民醫(yī)院診治的慢性HBV感染者791例，男性577例，女性214例；平均年齡32.5±8.7歲。本研究納入202例血清轉(zhuǎn)氨酶正常的慢性HBV感染者，血清ALT和AST正常、HBV DNA陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：酒精性和非酒精性脂肪肝、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷、HIV感染、甲、丁、丙、戊型肝炎。

1.2 肝活檢 使用16 G活組織穿刺針，在B超定位后穿刺，標(biāo)本置于4%甲醛溶液中固定。參照我國(guó)2015年發(fā)布的慢性乙型肝炎防治指南的標(biāo)準(zhǔn)[10]對(duì)纖維化分期分為F0～F4，≥F2為明顯肝纖維化，≥F3為進(jìn)展期肝纖維化，F(xiàn)4為早期肝硬化。

1.3 診斷模型計(jì)算公式 APRI=（AST/ULN）×100/PLT（×109/L）；FIB-4=（年齡×AST）÷（PLT×ALT 的平方根）；GPR=（GGT/ULN）×100/PLT（×109/L）；AST正常值上限（ULN）為 40 U/L，GGT 的ULN是60 U/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0軟件包，對(duì)服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，對(duì)非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（IQR）表示，采用Mann-Whitney檢驗(yàn)，采用受試者工作特征曲線下面積（the area under receiver opearating characteristic，AUC）預(yù)測(cè)肝纖維化分期，以約登指數(shù)（即靈敏度+特異度-1）最大所對(duì)應(yīng)的值為截?cái)帱c(diǎn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 202例血清轉(zhuǎn)氨酶正常的慢性HBV感染者一般資料見(jiàn)表1。

表1 202例研究人群一般資料[n（%），（±s），M（IQR）]

表1 202例研究人群一般資料[n（%），（±s），M（IQR）]

男性 129（63.9）年齡（歲） 33.9±9.3 GGT（U/L） 20.0（13.8，29.0）PLT（×109/L） 189.0±51.5 GPR 0.2（0.1，0.3）ALT（U/L） 27.6±10.1 AST（U/L） 24.9±6.8 HBeAg 陽(yáng)性 104（51.5）HBV DNA（lg copies/mL） 6.2±2.1肝纖維化分期F1 82（40.6）F2 60（29.7）F3 39（19.3）F4 21（10.4）

2.2 不同肝纖維化分期人群各指標(biāo)比較 F2、F3和F4組PLT顯著低于F1組，而GPR和FIB-4顯著高于F1組（P＜0.05）；F3和F4組GGT和APRI顯著高于F1組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

2.3 各指標(biāo)預(yù)測(cè)肝纖維化的ROC曲線分析 GPR預(yù)測(cè)肝纖維化（≥F2）的AUC顯著高于GGT和APRI，而 FIB-4 顯著高于 GPR（P＜0.05，圖 1）；GPR預(yù)測(cè)肝纖維化（≥F3）的AUC顯著高于GGT、APRI和 FIB-4（P＜0.05，圖 2）；GPR 預(yù)測(cè)早期肝硬化（F4）的AUC顯著高于GGT和APRI（P＜0.05），而GPR與FIB-4預(yù)測(cè)的效能無(wú)顯著性差異（P＞0.05，圖3，表 3）。

圖1 各指標(biāo)預(yù)測(cè)明顯肝纖維化的ROC曲線

圖2 各指標(biāo)預(yù)測(cè)進(jìn)展期肝纖維化的ROC曲線

圖3 各指標(biāo)預(yù)測(cè)早期肝硬化的ROC曲線

表2 不同肝纖維化分期人群各指標(biāo)[（±s），M（IQR）]比較

表2 不同肝纖維化分期人群各指標(biāo)[（±s），M（IQR）]比較

與 F1組比，①P＜0.05

例數(shù) GGT（U/L） PLT（×109/L） GPR APRI FIB-4 F1 82 15.0（12.8，26.0） 214.7±46.3 0.1（0.1，0.2） 0.5±0.2 0.6（0.5，0.8）F2 60 20.0（14.0，25.0） 186.3±47.3① 0.2（0.1，0.3）① 0.4±0.2 0.9（0.7，1.3）①F3 39 24.0（16.0，42.0）① 161.6±40.1 0.2（0.2，0.4） 0.6±0.2① 0.9（0.9，1.2）F4 21 30.0（24.0，65.5） 146.7±47.5 0.4（0.2，1.0） 0.6±0.2 1.6（0.9，1.8）

表3 各指標(biāo)預(yù)測(cè)肝纖維化的效能（%）

3 討論

GPR是近2年最新構(gòu)建用于預(yù)測(cè)肝纖維化的血清學(xué)診斷模型[10]。目前，國(guó)內(nèi)外GPR預(yù)測(cè)CHB患者肝纖維化的研究較少，其診斷效能是否優(yōu)于APRI和FIB-4尚有一些爭(zhēng)議。Lemoine et al[5]研究在西非，GPR明顯優(yōu)于APRI和FIB4，但法國(guó)隊(duì)列研究則認(rèn)為其與APRI或FIB4無(wú)顯著性差異。在上海[6]和南京[8]的研究表明，GPR預(yù)測(cè)肝纖維化分期的準(zhǔn)確性與APRI和FIB-4相近，河北[7]研究結(jié)論則認(rèn)為GPR優(yōu)于APRI和FIB-4，吉林長(zhǎng)春[9]一項(xiàng)研究認(rèn)為GPR優(yōu)于APRI，而與FIB-4預(yù)測(cè)價(jià)值相近。我省暫無(wú)相關(guān)的研究報(bào)道。本研究顯示，對(duì)于廣東地區(qū)轉(zhuǎn)氨酶正常的慢性HBV感染者，GPR可用于肝纖維化分期的診斷，GPR預(yù)測(cè)明顯肝纖維化（≥F2）、進(jìn)展期肝纖維化（≥F3）和肝硬化（F4）的AUC分別是 0.739、0.790和 0.824，預(yù)測(cè)價(jià)值均優(yōu)于 APRI，GPR預(yù)測(cè)嚴(yán)重性肝纖維化（≥F3）的診斷價(jià)值高于FIB4（0.790 對(duì) 0.748，P=0.014），而 FIB4 預(yù)測(cè)顯著性肝纖維化（≥F2）的診斷價(jià)值高于GPR（0.777對(duì)0.739，P=0.008），兩者預(yù)測(cè)肝硬化（F4）的診斷價(jià)值無(wú)顯著性差異（0.824 對(duì) 0.792，P=0.074），與上述研究有所不同。我們研究顯示GPR預(yù)測(cè)肝纖維化分期的特異度較高（78.2%～89.0%），靈敏度較差（52.5%～67.0%），預(yù)測(cè)明顯肝纖維化的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值接近90%，陰性預(yù)測(cè)值接近60%，而預(yù)測(cè)進(jìn)展期肝纖維化和肝硬化的陰性預(yù)測(cè)值均大于80%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值又較差（38.9%～56.3%）。我們下一步的研究將著手如何更好地改善模型診斷肝纖維化的效能。

上述研究均證實(shí)GPR可用于預(yù)測(cè)CHB患者肝纖維化及肝硬化，其他一些研究亦得到類似的結(jié)論[12]，但GPR診斷效能在不同國(guó)家和地區(qū)存在差異性，可能的解釋是：1，不同國(guó)家和地區(qū)HBV感染基因型存在差異，比如西方和歐洲國(guó)家HBV以基因型A型為主，我國(guó)以B型和C型為主[13-15]，而我國(guó)亦存在地區(qū)間基因型分布的差異，C型在東北地區(qū)占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，但在東部地區(qū)，C基因型占優(yōu)勢(shì)，其次是B基因型[16]；2，研究人群HBeAg陽(yáng)性率、HBV DNA、轉(zhuǎn)氨酶水平的差異性等；3，各個(gè)纖維化分期構(gòu)成比的差異，以及樣本量等均可能造成結(jié)果偏倚；4，肝組織活檢診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異性等。

本研究存在一些局限性，1，這是一項(xiàng)單中心回顧性橫斷面研究，研究結(jié)果需要多中心前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)；2，各個(gè)纖維化分期構(gòu)成比存在差異，肝硬化患者例數(shù)較少；3，本研究對(duì)象是血清轉(zhuǎn)氨酶正常的慢性HBV感染者，未必能代表所有的CHB患者。

總之，我們的研究提示GPR可以作為一個(gè)預(yù)測(cè)HBV感染者肝纖維化的無(wú)創(chuàng)診斷模型，其診斷價(jià)值優(yōu)于APRI，而與FIB-4比，各有優(yōu)劣。無(wú)創(chuàng)診斷模型用于CHB肝纖維化的診斷具有良好的前景[17-19]，血清學(xué)無(wú)創(chuàng)診斷模型與Fibroscan聯(lián)合診斷肝纖維化可能能減少肝組織活檢[20]，這亦將是今后研究的方向，期待多中心大規(guī)模臨床研究驗(yàn)證GPR預(yù)測(cè)肝纖維化的價(jià)值，為臨床醫(yī)務(wù)人員早期識(shí)別肝纖維化提供參考手段。