徐國榮，柴麗莉

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）的傳播途徑主要是血液、母嬰垂直傳播和性傳播等。在我國，大約45%HBV感染是經(jīng)母嬰垂直傳播的。因此，如何阻斷母嬰垂直傳播非常重要[1]。當(dāng)前，主要采用主動(dòng)免疫、被動(dòng)免疫和聯(lián)合免疫預(yù)防[2]。最常采用的接種方案是注射乙肝疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）[3]。針對(duì)血清HBsAg陽性母親所生的新生兒主要是采用接種乙肝疫苗預(yù)防，而目前注射HBIG仍不屬于強(qiáng)制性的措施[4]。本研究采用乙肝疫苗聯(lián)合HBIG注射，觀察了其阻斷血清HBsAg陽性母親HBV母嬰垂直傳播的效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年7月～2016年7月我院就診的血清HBsAg陽性母親所分娩的新生兒712例，男性418例，女性294例。納入標(biāo)準(zhǔn)：孕婦產(chǎn)前至少兩次檢查血清 HBsAg陽性，無肝炎癥狀，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平正常，均未進(jìn)行過抗病毒治療，同時(shí)無妊娠高血壓、妊娠合并肺炎、妊娠合并心臟病。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在肝衰竭、肝硬化、合并其他病毒感染的孕婦，排除殘疾新生兒。所有孕婦簽署知情同意書。采用回顧性調(diào)查方法，查閱醫(yī)院婦兒科門診或查閱疫苗接種登記簿，并調(diào)查兒童監(jiān)護(hù)人，填寫個(gè)案調(diào)查表。

1.2 接種方法 按照實(shí)際接種情況，分成兩組，分別接受乙肝疫苗20 μg皮下注射，出生時(shí)、出生后1月和6月或者在接種乙肝疫苗（同前）的同時(shí)，給予HBIG（成都蓉生藥業(yè)有限責(zé)任公司）100 IU肌肉注射，均在出生時(shí)進(jìn)行。

1.3 檢測方法 采集兒童靜脈血2～3 ml，采集母親靜脈血3 ml。將血清交由北京北方生物技術(shù)研究所采用固相放射免疫法檢測血清HBV標(biāo)記物。結(jié)果判定：血清HBsAg和HBeAg均以P/N≥2為陽性，血清抗-HBs以≥10毫國際單位/毫升（m IU/m l）為陽性，血清抗-HBc和抗-HBe均以S/N≤0.5為陽性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用EPI Data 3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫，錄入數(shù)據(jù)。應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兒童血清HBV標(biāo)志物檢測情況 各年齡組血清HBsAg陽性、抗-HBs陽性、抗-HBc陽性和全陰性發(fā)生率比較，無顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表1）。

表1 712例兒童血清HBV標(biāo)志物檢測結(jié)果[n（%）]

2.2 兩組兒童血清HBV標(biāo)記物陽性率比較 聯(lián)合接種兒童血清抗-HBs陽性率顯著高于乙肝疫苗接種兒童，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表2 兩組兒童血清HBV標(biāo)記物陽性率[n（%）]比較

2.3 兩種接種方案阻斷血清HBsAg/HBeAg雙陽性或單純血清HBsAg陽性母親HBV母嬰傳播情況比較 無論是在血清HBsAg/HBeAg雙陽性或單純血清HBsAg陽性母親，聯(lián)合接種阻斷HBV母嬰垂直傳播的效果均優(yōu)于乙肝疫苗接種（P＜0.05，表3）。

表3 兩組接種方案的阻斷效果（%）比較

3 討論

WHO倡導(dǎo)全球新生兒接受母乳喂養(yǎng)。由于擔(dān)心母乳喂養(yǎng)會(huì)傳播病毒感染性疾病，大多數(shù)HBV攜帶母親可能會(huì)選擇放棄母乳喂養(yǎng)。有人調(diào)查了47例血清HBsAg陽性母親，發(fā)現(xiàn)87.8%放棄了母乳喂養(yǎng)而改為人工喂養(yǎng)。一般認(rèn)為，HBV不經(jīng)消化道傳播，所以母乳喂養(yǎng)本身不會(huì)增加HBV感染的概率[5]。加拿大學(xué)者認(rèn)為，在血清HBsAg陽性母親所分娩的新生兒，在出生時(shí)接受乙肝疫苗聯(lián)合HBIG免疫接種，是能夠進(jìn)行母乳喂養(yǎng)的。美國兒科學(xué)會(huì)也支持這一做法。針對(duì)母乳喂養(yǎng)是否安全，是否會(huì)出現(xiàn)母嬰間HBV傳播的問題，還需要研究。目前，尚無足夠的證據(jù)說明血清HBsAg陽性母親不能夠進(jìn)行母乳喂養(yǎng)，而醫(yī)學(xué)工作人員和孕產(chǎn)婦追求的共同目標(biāo)是在進(jìn)行母乳喂養(yǎng)過程中保證絕對(duì)的安全。

HBV感染系全球性健康問題，超過42%～52%患者是在分娩期間和哺乳期被感染的[6]。雖然采用聯(lián)合免疫方式能夠有效地阻斷HBV母嬰垂直傳播，但是依舊還有7%～15%嬰兒會(huì)被感染HBV，并有80%會(huì)在成年后慢性發(fā)作，發(fā)展成為慢性肝炎、肝硬化，甚至肝癌[7]。本文在712例兒童中，1～2歲、3～4 歲、5～6 歲、7～8 歲和 9～10 歲年齡組血清 HB-sAg陽性率分別為0.0%、0.4%、0.4%、1.5%和2.6%，各年齡組之間比較，無顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。血清抗HBs陽性率分別為89.3%、87.6%、81.1%、83.7%和76.3%，說明接種效果尚好，也反映我國在過去幾十年里進(jìn)行計(jì)劃免疫已經(jīng)取得了很大的成效，提示在HBV感染的母親，無論HBeAg陰性還是陽性，在接受正規(guī)的免疫接種后，母乳喂養(yǎng)可能不增加新生兒HBV感染率，因而應(yīng)提倡行母乳喂養(yǎng)。本研究上述各組血清抗HBc陽性率分別10.7%、12.0%、18.1%、14.8%和18.4%，稍高于血清HBsAg陽性率，提示在接種失敗的人群，還是有一些HBV感染的證據(jù)[8]。在母乳喂養(yǎng)期，如果乳頭有皸裂，或者新生兒有消化道或者口腔病變，如水腫、滲出或者粘膜損傷時(shí)，非常容易發(fā)生感染。研究發(fā)現(xiàn)在血清HBsAg和HBeAg陽性母親，100%初乳HBV DNA陽性，所以不適合哺乳[9]，而在血清抗-HBc和抗-HBe陽性母親初乳中不存在HBV DNA，可以母乳喂養(yǎng)。也有人觀察了血清HBsAg和HBeAg均陽性母親乳汁HBV DNA陽性率為82.6%，其中2例乳汁未檢測出HBV DNA者行母乳喂養(yǎng)，6月后檢測嬰兒血清HBV標(biāo)記物陰性[10]。在83例單純血清HBsAg陽性母親行母乳喂養(yǎng)，結(jié)果隨訪發(fā)現(xiàn)2例嬰兒血清HBV DNA陽性[11]。應(yīng)該重視母乳HBV DNA檢測，同時(shí)血清HBeAg陽性者不宜哺乳，而血清HBeAg陰性和母乳HBV DNA陰性者，可以哺乳[12-14]。

據(jù)估計(jì)，在慢性HBV感染者中，10%～45%是因?yàn)槟赣H患有乙型肝炎或者是慢性HBV攜帶者，可能在妊娠期或哺乳期將HBV傳染給嬰兒。所以，要想阻止這種慢性感染鏈條，第一步措施就是應(yīng)阻斷HBV的母嬰垂直傳播。目前，阻斷HBV傳播的手段有四種：①應(yīng)用HBIG阻斷；②注射乙肝疫苗進(jìn)行阻斷；③使用核苷（酸）類藥物；④使用左旋咪唑等非特異性免疫調(diào)節(jié)劑進(jìn)行阻斷[9]，但這種方法因效果不肯定，已逐漸被棄用。注射HBIG的原理是假定孕婦體內(nèi)持續(xù)釋放HBV，但是在病毒還沒有感染嬰兒之前讓嬰兒獲得對(duì)抗感染的能力。給所有新生兒進(jìn)行HBIG預(yù)防注射是一種有效控制HBV傳播的被動(dòng)措施。研究發(fā)現(xiàn)，在血清HBsAg和HBeAg雙陽性孕婦，對(duì)其所分娩的新生兒接種乙肝疫苗，能夠讓后者獲得65%～75%保護(hù)率[15-18]。現(xiàn)在，臨床上更多的是采用聯(lián)合使用乙肝疫苗和HBIG注射進(jìn)行阻斷。有報(bào)道稱，聯(lián)合免疫措施能夠有效地預(yù)防和阻斷 HBV 母嬰傳播[19，20]。

通常，在高危人群，給新生兒進(jìn)行主動(dòng)和被動(dòng)聯(lián)合免疫方式，即同時(shí)使用乙肝疫苗和HBIG。在此之前，關(guān)于使用乙肝疫苗和HBIG聯(lián)合免疫以阻斷HBV在母嬰間傳播的研究比較多。在大多數(shù)情況下，認(rèn)為聯(lián)合免疫要比單獨(dú)使用乙肝疫苗效果要好得多，但是可能對(duì)照的人群人數(shù)較少，還不足以得到最終的結(jié)論。有學(xué)者在對(duì)803名血清HBsAg陽性的母親所分娩的1～12歲兒童采用的免疫方法和應(yīng)用劑量進(jìn)行回歸分析后，發(fā)現(xiàn)在聯(lián)合使用10 μg×3乙肝疫苗和HBIG與單獨(dú)使用10 μg×3乙肝疫苗進(jìn)行免疫的阻斷效果并無太大的差別，兩者阻斷概率均高達(dá)90%，而在使用5 μg×3乙肝疫苗接種的人群，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合HBIG的阻斷率顯著高于單獨(dú)使用乙肝疫苗，因?yàn)閱为?dú)使用5 μg×3乙肝疫苗的阻斷率只有81.6%，而聯(lián)合使用的阻斷率為88.4%[12]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合接種與乙肝疫苗接種人群血清抗-HBs陽性率分別為84.3%和64.3%，血清HBsAg陽性率分別3.1%和15.2%，兩組差異顯著（P＜0.05），與有關(guān)研究結(jié)果一致[13，14]。

為了提高免疫效果，各國學(xué)者都在進(jìn)行不斷的探索，比如有人采取接種60 μg乙肝疫苗或者不同劑型疫苗GeneVac-B、Engerix B和Shanvac B或乙肝疫苗與人類乳頭狀瘤病毒16/18 AS04共價(jià)結(jié)合疫苗或S1/Pre-S2/S疫苗，在血清HBsAg陽性高危母親所分娩的新生兒的接種效果，發(fā)現(xiàn)比傳統(tǒng)的20μg接種效果更好更快[21-24]。國內(nèi)學(xué)者還分析了影響乙肝疫苗接種應(yīng)答的因素，發(fā)現(xiàn)年齡大的人、男性、體質(zhì)指數(shù)（BMI）≥25、吸煙和合并疾病的人群，可能影響接種效果，因而需要給予特別的關(guān)注[25]。