劉 暢，李桂芳，王英南，劉曉燕，金鳳表

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 承德 067000）

糖尿病腎?。╠iabetes nephropathy，DN）是臨床常見(jiàn)的糖尿病慢性全身性微血管并發(fā)癥，病理變化為腎小球系膜增生、基底膜增厚、腎小管－間質(zhì)纖維化，是終末期腎病的第二大致病因素，也是引起糖尿病患者死亡的主要原因[1]。DN在我國(guó)發(fā)病率為40% ～50%，多發(fā)生于5年或更長(zhǎng)病史的糖尿病患者中，且近年來(lái)隨著飲食結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變有逐年增高趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅著人們的身體健康[2]。DN常并發(fā)有糖脂代謝紊亂，治療難度較大，臨床尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。目前，西醫(yī)治療DN主要采用控制血糖、調(diào)整血壓、糾正血脂紊亂及控制蛋白尿等的綜合治療手段，雖能延緩DN進(jìn)展，改善腎功能，但無(wú)法逆轉(zhuǎn)這一病變，難以從根本上治愈DN[3]。雷公藤多苷是中藥雷公藤的提取物，具有通絡(luò)活血、祛風(fēng)除濕、消腫止痛的作用，臨床多用于腎小球腎炎、類風(fēng)濕等疾病的治療[4]。復(fù)方α－酮酸是含有多種氨基酸的復(fù)方制劑，能改善腎功能損傷，防止?fàn)I養(yǎng)不良[5]。本研究中探討了雷公藤多苷聯(lián)合復(fù)方α－酮酸治療DN的療效及對(duì)腎間質(zhì)纖維化及氧化應(yīng)激的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南：2010年版》中DN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；年齡≥18歲；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病；血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、感染性疾病；高滲透壓綜合征、高血糖、糖尿病酮癥酸中毒等；嚴(yán)重心、肝、腎等功能不全；精神類疾??；妊娠期或哺乳期；繼發(fā)性腎功能異常。

病例選擇與分組：選擇我院2014年1月至2017年5月收治的DN患者93例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（46例）和治療組（47例）。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者均給予常規(guī)治療；適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，但要避免過(guò)度勞累；保持良好心態(tài)；合理控制體質(zhì)量；低鹽、低蛋白飲食，少食油炸食物；口服降糖藥或胰島素控制血糖，使空腹血糖（FBG）＜ 7.0 mmol／L，餐后 2 h血糖 ＜10.0 mmol／L；口服腎素－血管緊張素系統(tǒng)抑制劑以降低尿蛋白。對(duì)照組患者給予雷公藤多苷片（遠(yuǎn)大醫(yī)藥黃石飛云制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z42021212，規(guī)格為每片10 mg）口服，每次20 mg，每日3次；治療組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合給予復(fù)方α－酮酸片（北京費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041442，規(guī)格為每片0.63 g）口服，每次3.78 g，每日 3次。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]

于治療前后，采集兩組患者空腹靜脈血10 mL，其中5 mL用于檢測(cè)腎功能相關(guān)指標(biāo)，另外5 mL以2 000 r／min的轉(zhuǎn)速離心15 min，分離血清，用于檢測(cè)腎間質(zhì)纖維化指標(biāo)和氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)。采用AU640型全自動(dòng)生化分析儀（奧林巴斯公司）測(cè)定血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、胱抑素 C（CysC）及 24 h 尿蛋白定量。腎間質(zhì)纖維化指標(biāo)包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、同型半胱氨酸（Hcy）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 － β1（TGF － β1）及肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF），氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)包括丙二醛（MDA）、晚期蛋白氧化產(chǎn)物（AOPP）、超氧化物歧化酶（SOD）及總抗氧化能力（T－AOC），均采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測(cè)定，檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自上海江萊生物科技有限公司，嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)操作。

顯效：貧血、水腫、腎衰竭、高血壓等臨床癥狀消失，SCr水平下降30%以上，24 h尿蛋白水平下降50%以上；有效：貧血、水腫、腎衰竭、高血壓等臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，SCr水平下降 10%～30%，24 h尿水蛋白平下降30% ～50%；無(wú)效：貧血、水腫、腎衰竭、高血壓等臨床癥狀無(wú)改善甚至加重，SCr水平下降不到10%，24 h尿蛋白水平下降不到30%。以前兩者合計(jì)為總有效。

記錄并比較兩組患者治療過(guò)程中胃腸道反應(yīng)、肝損傷、白細(xì)胞下降、肌酐倍增等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用 χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，數(shù)據(jù)正態(tài)分布，方差齊性，采用 t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表5。治療過(guò)程中,兩組均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，對(duì)照組有肝損傷2例，白細(xì)胞下降、肌酐倍增、胃腸道反應(yīng)各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.87%；治療組有胃腸道反應(yīng)2例、肝損傷1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.38%。兩組治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.595，P ＝0.440），且對(duì)癥治療后均得到緩解，不影響治療。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

3 討論

目前，DN的發(fā)病機(jī)制尚不明確，認(rèn)為可能與糖脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激、炎癥和免疫損傷、血流動(dòng)力學(xué)改變、遺傳基因易感性、血管活性物質(zhì)等多種因素有關(guān)，主要臨床表現(xiàn)為大量持續(xù)性蛋白尿[8]。尿蛋白水平能反映DN患者腎臟的損傷程度，是預(yù)測(cè)DN進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究表明，蛋白尿與腎小球?yàn)V過(guò)率下降有關(guān)，會(huì)加重腎小球硬化[9]。目前，臨床治療DN主要采用控制血糖水平、控制蛋白尿、改善代謝紊亂、改變生活和飲食習(xí)慣等綜合治療措施，雖能改善臨床癥狀，延緩DN進(jìn)展，但療效欠佳。雷公藤多苷是從中藥雷公藤中提取的混合苷，含有雷公藤甲素、雷公藤乙素、雷公藤紅素等多種成分，具有抗炎、抗菌、抗腫瘤、免疫抑制、改善蛋白尿等多種作用[10]。復(fù)方α－酮酸是含有1種羥代氨基酸鈣、4種酮代氨基酸鈣、5種氨基酸的復(fù)方制劑，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氨基酸以防止?fàn)I養(yǎng)不良，且不含有氨基氮，并不會(huì)增加尿素等物質(zhì)，具有保護(hù)腎小管功能的作用[11]。

表3 兩組患者腎功能相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組患者腎功能相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較， P＜0.05。下表同。

SCr（ mol／L） BUN（mmol／L） CysC（mg／L） 24 h蛋白尿定量（mg）組別對(duì)照組（n＝46）治療組（n＝47）t值P值治療前122.75±9.34 122.08±8.41 0.364 0.358治療后102.15±7.05 88.36±6.47 9.831 0.000治療前7.10±0.82 7.04±0.90 0.336 0.369治療后5.89±0.71 4.25±0.55 12.468 0.000治療前1.23±0.13 1.21±0.16 0.661 0.255治療后1.03±0.10 0.81±0.08 11.728 0.000治療前118.47±10.35 117.69±9.45 0.380 0.353治療后96.28±8.40 81.14±7.22 9.328 0.000

表4 兩組患者腎間質(zhì)纖維化相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組患者腎間質(zhì)纖維化相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

組別 VEGF（pg／mL） Hcy（ mol／L） TGF － 1（pg／mL） HGF（ng／dL）對(duì)照組（n＝46）治療組（n＝47）t值P值治療前428.35±25.10 427.96±24.34 0.076 0.470治療后395.51±22.84 341.06±20.51 12.102 0.000治療前29.40±3.75 29.28±3.61 0.157 0.438治療后19.56±2.18 13.67±1.72 14.482 0.000治療前194.83±20.61 193.77±19.50 0.255 0.400治療后167.28±18.55 152.34±15.58 4.209 0.000治療前146.35±17.22 147.02±18.41 0.181 0.428治療后169.28±20.54 197.58±21.14 6.546 0.000

表5 兩組患者氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表5 兩組患者氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

組別 MDA（ mol／L） AOPP（ mol／L） SOD（U ／L） T －AOC（U ／mL）對(duì)照組（n＝46）治療組（n＝47）t值P值治療前6.16±0.71 6.14±0.68 0.139 0.445治療后5.02±0.64 3.01±0.35 18.845 0.000治療前138.03±12.24 137.87±13.05 0.061 0.476治療后101.25±10.88 75.12±8.45 12.951 0.000治療前72.14±8.66 71.04±9.05 0.599 0.275治療后88.27±10.18 102.45±11.71 6.227 0.000治療前8.10±1.05 8.12±1.11 0.089 0.465治療后10.97±1.26 16.58±2.14 15.363 0.000

本研究結(jié)果顯示，雷公藤多苷聯(lián)合復(fù)方α－酮酸治療DN的臨床療效顯著。這可能是由于雷公藤多苷聯(lián)合復(fù)方α－酮酸治療DN具有協(xié)同作用，療效較好[12]。兩組治療后SCr，BUN，CysC及24 h尿蛋白定量水平均低于治療前，且治療組降低更明顯（P＜0.05），提示雷公藤多苷聯(lián)合復(fù)方α－酮酸能明顯改善DN患者的腎功能。雷公藤多苷通過(guò)抑制腎臟中巨噬細(xì)胞的活化和浸潤(rùn)來(lái)下調(diào)VEGF mRNA的表達(dá)，降低炎性因子水平，抑制系膜細(xì)胞基質(zhì)的增殖，從而減輕腎損傷[13]。雷公藤多苷聯(lián)合復(fù)方α－酮酸能減輕腎小球機(jī)械屏障損傷，保護(hù)腎小管，從而改善患者的腎功能[14]。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后的VEGF，Hcy，TGF－β1水平均較治療前低，兩組HGF水平均較治療前高，且治療組 VEGF，Hcy，TGF －β1，HGF 水平變化均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），提示雷公藤多苷聯(lián)合復(fù)方α－酮酸能明顯抑制DN患者腎間質(zhì)纖維化。VEGF刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)增殖，提高血管通透性，促進(jìn)新生血管的形成，與腎小球結(jié)節(jié)樣病變有一定相關(guān)性[15]。Hcy是機(jī)體內(nèi)半胱氨酸、蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，其血清水平升高導(dǎo)致氧自由基產(chǎn)生，加劇氧化反應(yīng)對(duì)血管內(nèi)皮的損傷，導(dǎo)致病情惡化[16]。TGF－β1在 DN的發(fā)生、發(fā)展中有重要作用，能調(diào)節(jié)腎臟細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)腎小管－間質(zhì)纖維化[17]。HGF通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的降解來(lái)促進(jìn)肝腎等損傷組織的修復(fù)，減輕間質(zhì)纖維化，發(fā)揮保護(hù)腎功能的作用[18]。雷公藤多苷聯(lián)合復(fù)方α－酮酸可能會(huì)提高機(jī)體的抗纖維化能力，從而抑制腎間質(zhì)纖維化。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后MDA及AOPP水平相比治療前均降低，SOD及T－AOC水平相比治療前均升高，且治療組上述指標(biāo)變化均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），提示雷公藤多苷聯(lián)合復(fù)方α－酮酸能明顯減輕DN患者氧化應(yīng)激反應(yīng)。MDA，AOPP，SOD，T－AOC 均是氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要指標(biāo)，氧化應(yīng)激反應(yīng)在DN的發(fā)生、發(fā)展中有重要作用。雷公藤多苷聯(lián)合復(fù)方α－酮酸能提高患者機(jī)體的抗氧化能力，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)機(jī)體的損傷[19]。另外，本研究結(jié)果提示，雷公藤多苷聯(lián)合復(fù)方α－酮酸治療DN安全性較好。

綜上所述，雷公藤多苷聯(lián)合復(fù)方α－酮酸治療DN的臨床療效顯著，能改善腎功能，抑制腎間質(zhì)纖維化，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，且安全性較好，值得臨床推廣。