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        “PROTECT AF研究”和“PREVAIL研究”5年隨訪結(jié)果看左心耳封堵所面臨的質(zhì)疑與挑戰(zhàn)

        2018-11-09 02:23:58江立生何奔
        中國介入心臟病學(xué)雜志 2018年10期
        關(guān)鍵詞:心耳華法林心血管病

        江立生 何奔

        左心耳封堵自2001年開始臨床應(yīng)用至今已走過17個年頭,雖然該項技術(shù)在國內(nèi)外獲得了快速發(fā)展,但仍然受到不少的質(zhì)疑、甚至挑戰(zhàn)。經(jīng)過梳理發(fā)現(xiàn),這些質(zhì)疑與挑戰(zhàn)主要集中在“理論上是否站得住腳”“技術(shù)上是否可行”和“遠(yuǎn)期效果如何”三個方面,筆者針對這三方面的質(zhì)疑與挑戰(zhàn),根據(jù)公開發(fā)表的臨床研究數(shù)據(jù),尤其是新近合并發(fā)布的“PROTECT AF研究”和”PREVAIL研究” 的5年隨訪結(jié)果[1]談?wù)劰P者的看法。

        1 左心耳封堵預(yù)防心房顫動血栓理論上是否站得住腳?

        1.1 心房顫動引發(fā)血栓的機(jī)制

        心房顫動者左心房內(nèi)皮容易受損,血小板激活和凝血亢進(jìn),同時由于心房失去有效的規(guī)律收縮與舒張,左心房增大和左心室射血分?jǐn)?shù)降低等因素致使左心房內(nèi)血流變得緩慢、淤滯,容易形成湍流和血栓[2-4](圖1)。該機(jī)制不僅可以解釋心房顫動患者容易發(fā)生缺血性卒中和其他系統(tǒng)性血栓事件的原因,同時也是心房顫動抗凝治療的重要理論基礎(chǔ)。

        1.2 左心耳是心房顫動血栓形成的主要部位

        左心耳系胚胎起源,是向左心房前側(cè)壁下緣延伸、靠近二尖瓣的盲端結(jié)構(gòu),這種結(jié)構(gòu)極易導(dǎo)致左心房內(nèi)緩慢、淤滯的血流或形成的小血栓進(jìn)入左心耳。此外,隨著心房顫動持續(xù)時間的延長,左心耳容量和表面積增大,梳狀肌絕對和相對量減少,左心耳收縮和舒張功能比值(E/e’)受損,排空速度顯著減慢,導(dǎo)致進(jìn)入左心耳內(nèi)淤滯的血流或小血栓不易排出,日積月累就會形成大塊血栓。

        左心耳是心房顫動血栓形成的主要部位,研究顯示:心房顫動患者中15%在左心耳內(nèi)探測到血栓[5];非瓣膜性心房顫動患者左心房內(nèi)血栓90%以上位于左心耳,瓣膜性心房顫動約有60%位于左心耳[6-8]。

        左心耳是心房顫動血栓形成的主要部位,是心房顫動引起缺血性卒中和其他系統(tǒng)性血栓事件的主要源頭所在。這正是左心耳封堵預(yù)防心房顫動相關(guān)性卒中和其他系統(tǒng)性血栓事件的理論基礎(chǔ)。

        2 左心耳封堵操作復(fù)雜,技術(shù)上是否可行?

        圖1 心房顫動血栓形成的機(jī)制[4]

        左心耳封堵技術(shù)并不十分復(fù)雜,以美國波科公司W(wǎng)atchman封堵器置入為例,規(guī)范的操作應(yīng)至少包括以下步驟:(1)靜息麻醉;(2)經(jīng)食管超聲心動圖和X線引導(dǎo)下進(jìn)行房間隔穿刺;(3)左心耳造影;(4)封堵器預(yù)釋放以及預(yù)釋放后經(jīng)食管超聲心動圖評價封堵效果;(5)牽拉試驗,根據(jù)“PASS”原則決定是否完全釋放封堵器;(6)完全釋放后經(jīng)食管超聲心動圖評價。然而,任何技術(shù)從開始臨床應(yīng)用到發(fā)展和成熟均需要一個過程,左心耳封堵也毫不例外。在左心耳封堵臨床應(yīng)用早期,由于許多研究者或術(shù)者都缺乏左心耳封堵的技術(shù)和經(jīng)驗,其成功率較低、并發(fā)癥發(fā)生率較高,技術(shù)上受到質(zhì)疑也不足為怪。在左心耳封堵的早期臨床研究——PROTECT AF研究[9](2005年至2009年)中,手術(shù)成功率僅為90.9%,而7 d圍術(shù)期的主要不良事件發(fā)生率則高達(dá)8.4%。然而,隨著手術(shù)經(jīng)驗的積累,技術(shù)的成熟和操作的規(guī)范化,手術(shù)成功率顯著提高,圍術(shù)期主要并發(fā)癥發(fā)生率大幅降低,到2010年至2014年開展的PREVAIL研究[10]中,手術(shù)成功率提高到95.1%,7 d圍術(shù)期主要不良事件發(fā)生率則大幅降低到4.2%,到2016年發(fā)布的EWOLUTION多中心注冊研究中手術(shù)成功率更是提高到98.5%,而圍術(shù)期主要不良事件發(fā)生率則降低到2.7%[11](圖2~3)。筆者認(rèn)為,上述數(shù)據(jù)足以提示左心耳封堵技術(shù)并不復(fù)雜,手術(shù)成功率高,圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率較低,技術(shù)上安全可行。

        3 左心耳封堵對心房顫動血栓事件和卒中預(yù)防的遠(yuǎn)期效果如何?

        盡管2009年發(fā)表的PROTECT AF研究[9]和2014年發(fā)表的PREVAIL研究[10]兩個前瞻性、隨機(jī)化、對照研究的1~2年隨訪結(jié)果回答了左心耳封堵在預(yù)防卒中和其他系統(tǒng)性血栓事件方面不劣于華法林,但由于隨訪時間不夠長,許多學(xué)者對其長期療效仍然表示質(zhì)疑。最近陸續(xù)發(fā)布的PROTECT AF研究和PREVAIL研究的長期隨訪結(jié)果為我們提供了答案。

        圖2 不同研究中左心耳封堵手術(shù)成功率

        圖3 不同研究中左心耳封堵7 d圍術(shù)期嚴(yán)重不良事件發(fā)生率

        2014年,美國JAMA雜志上公布的“PROTECT AF研究”3.8年的隨訪結(jié)果[12],不僅再次證實左心耳封堵在預(yù)防卒中、系統(tǒng)性血栓事件、心血管死亡和其他不明原因死亡的復(fù)合終點事件發(fā)生率上不劣于華法林(2.3% 比 3.8%),而且統(tǒng)計學(xué)上還達(dá)到了優(yōu)效性標(biāo)準(zhǔn),在心血管病死亡、不明原因死亡和全因死亡方面也優(yōu)于華法林。

        2017年12月19日,我們期待已久的左心耳封堵的長期隨訪結(jié)果在美國JACC雜志上發(fā)表,該研究聯(lián)合分析了PROTECT AF研究[9]和PREVAIL研究[10]兩個隨機(jī)化試驗的5年隨訪數(shù)據(jù)[1],研究結(jié)果對左心耳封堵替代抗凝治療進(jìn)一步提供了有說服力的證據(jù)。該研究中,來自PROTECT AF研究的5年隨訪結(jié)果顯示,按每100例患者/年發(fā)生率計算,左心耳封堵組在卒中、系統(tǒng)性血栓、心血管病死亡的復(fù)合終點事件發(fā)生率上明顯低于華法林組(2.44% 比3.66%,P=0.04);在全因卒中(1.46% 比2.15%,P=0.23)和缺血性卒中(1.35% 比1.07%,P=0.49)發(fā)生率上仍然不劣于華法林組;在出血性卒中(0.16% 比 1.06%,P=0.005)、心血管病死亡和不明原因死亡(1.03% 比2.32%,P=0.009)上明顯優(yōu)于華法林組[1]。然而,由于來自PREVAIL研究的華法林對照組樣本量很小,僅有138例,按每100例患者/年發(fā)生率計算,該組缺血性卒中發(fā)生率僅為0.73%[1],明顯低于RELY研究[13]、ROCKET-AF 研究[14]、ARISTOTLE 研究[15]、ENGAG-AF 研究[16]和 PROTECT AF 研究[9]中所報道的缺血性卒中發(fā)生率(1.05%~1.63%),因此,在其5年隨訪結(jié)果中,左心耳封堵組與華法林組相比在卒中、系統(tǒng)性血栓栓塞、心血管病死亡及不明原因死亡的復(fù)合終點事件發(fā)生率上沒有達(dá)到非劣效性標(biāo)準(zhǔn)(3.65% 比2.94%,P=0.47);盡管如此,左心耳封堵術(shù)后缺血性卒中和系統(tǒng)性血栓事件發(fā)生率則達(dá)到了非劣效性標(biāo)準(zhǔn)[1](表1)。此外,該聯(lián)合研究還把PROTECT AF研究和PREVAIL研究兩個RCT試驗的5年隨訪結(jié)果合并起來進(jìn)行了Meta分析(包括1114 例患者,4343 例患者/年),結(jié)果發(fā)現(xiàn),按每100例患者/年發(fā)生率計算,左心耳封堵組在卒中、系統(tǒng)性血栓、心血管病死亡的復(fù)合終點事件(2.8% 比 3.4%,P=0.27),以及全因卒中和系統(tǒng)性血栓事件(1.7% 比1.8%,P=0.87)發(fā)生率上仍然不劣于華法林組,而且在出血性卒中(0.17% 比 0.87%, P=0.0022)、致殘、致死性卒中(0.44% 比 1.0%,P=0.03)、心血管病死亡和不明原因死亡(1.3% 比 2.2%, P=0.027)、全因死亡(3.6%比 4.9%, P=0.035)和封堵術(shù)后主要出血事件(1.7% 比3.6%, P=0.0003)方面均優(yōu)于華法林(表2)。且左心耳封堵組與華法林組相比,出血性卒中減少了80%,致殘、致死性卒中減少了55%,心血管病死亡減少了41%,全因死亡減少了27%,死亡獲益80%來源于左心耳封堵組出血性卒中的降低。由于左心耳封堵組患者避免了長期口服抗凝藥物,該組患者在封堵術(shù)后發(fā)生非程序相關(guān)性出血事件比華法林組減少了52%[1]。有趣的是,該研究亞組分析還發(fā)現(xiàn), CHADS2評分≤3分,CHA2DS2-VASc評分≤4分,HAS-BLED評分>2分時,左心耳封堵組在主要終點事件上似乎表現(xiàn)出某種優(yōu)于華法林的趨勢,盡管這一趨勢差異無統(tǒng)計學(xué)意義[1](圖 4)。

        總之,PROTECT AF研究[9]和PREVAIL 研究[10]兩個RCT試驗合并的隨訪5年結(jié)果[1]顯示,左心耳封堵組在卒中、系統(tǒng)性血栓、心血管病死亡的復(fù)合終點事件發(fā)生率上不劣于甚至優(yōu)于華法林組;在降低心血管病死亡、不明原因死亡、致殘、致死性卒中、出血性卒中和主要出血事件發(fā)生率上明顯優(yōu)于華法林。然而,上述研究是針對美國波科公司W(wǎng)atchman封堵器展開的,研究結(jié)論不一定能擴(kuò)展到其他類型封堵器。

        筆者認(rèn)為,左心耳封堵作為心房顫動綜合治療的重要補充,不僅理論科學(xué)、技術(shù)可行,而且遠(yuǎn)期效果確切。然而,左心耳封堵在中國起步較晚,2014年才被中國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于臨床,目前能夠獨立開展該項技術(shù)的醫(yī)院還不多,仍然需要不斷地積累經(jīng)驗和規(guī)范化操作。更重要的是,我們還要開展自己的臨床研究,用我們中國人自己的數(shù)據(jù)對左心耳封堵這一前沿技術(shù)進(jìn)行科學(xué)評價。

        圖4 “PROTECT AF研究”和“PREVAIL研究”研究5年隨訪結(jié)果主要有效性終點的亞組分析[1]

        表1 “PROTECT AF研究”和“PREVAIL研究”研究主要終點事件的5年隨訪結(jié)果[1]

        表2 “PROTECT AF研究”和“PREVAIL研究”研究5年隨訪結(jié)果的Meta分析[1]

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