姚道闊 陳暉 李東寶 梁思文 周力 馬國(guó)棟 劉銳鋒 崔賀賀

心肌缺血的引起不僅限于心外膜下血管，還是心外膜下血管、微血管等的綜合反映。冠狀動(dòng)脈臨界病變常用血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（fractional ow reserve，F(xiàn)FR）進(jìn)行評(píng)估，以決策是否行介入治療及判斷預(yù)后［1］。然而，F(xiàn)FR僅反映心外膜下血管狹窄引起的缺血，不能評(píng)估其他引起心肌缺血的因素。有研究顯示，F(xiàn)FR不能完全反映不良心臟事件的發(fā)生， 因FFR正常而延遲經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的患者約有20%在2年的隨訪中出現(xiàn)再發(fā)心絞痛［2］。

對(duì)心絞痛臨界病變患者進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)分層，合并應(yīng)用壓力和血流的評(píng)價(jià)以獲得冠狀動(dòng)脈循環(huán)的整體信息很有必要。冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備（coronary ow reserve， CFR）是心外膜血管與冠狀動(dòng)脈微血管缺血總體反映。比較FFR與CFR在臨界病變中的價(jià)值研究顯示，30%～60%患者兩者結(jié)果不一致［3-6］。FFR正常而CFR降低者可能反映冠狀動(dòng)脈血管彌漫性病變或微血管阻力增高，與CFR正常者相比預(yù)后較差［4］。這部分患者臨床及造影特點(diǎn)尚不清楚。本研究擬對(duì)冠狀動(dòng)脈臨界病變進(jìn)行FFR、CFR及冠狀動(dòng)脈微血管阻力指數(shù)（index microcirculatory，IMR）綜合評(píng)價(jià)，研究FFR正常患者中CFR降低的臨床特點(diǎn)及冠狀動(dòng)脈造影特點(diǎn)，旨在為其全面評(píng)估提供更多證據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

研究入選2017年6-12月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院住院并行冠狀動(dòng)脈造影、FFR＞0.8的冠心病臨界病變患者共52例，其中男34例，女18例，年齡18～81歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床診斷為穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛或不典型胸痛患者；（2）冠狀動(dòng)脈造影狹窄50%～70%；（3）FFR成功測(cè)定，且FFR＞0.8；（4）同意參加本研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心肌梗死患者；冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后患者；合并感染、結(jié)締組織病、惡性腫瘤及血液系統(tǒng)疾病等；嚴(yán)重肝腎功能不全患者；近期手術(shù)或創(chuàng)傷、腦出血病史患者；近期服用腎上腺皮質(zhì)激素或其他免疫調(diào)節(jié)劑等藥物者；對(duì)腺苷應(yīng)用有禁忌者，包括 度或 度房室傳導(dǎo)阻滯（未植入起搏器）、竇房結(jié)疾病、哮喘、對(duì)腺苷三磷酸（ATP）過(guò)敏者。研究獲得北京友誼醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，研究對(duì)象在入選時(shí)簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 冠狀動(dòng)脈造影及病變分析 患者入院后接受常規(guī)冠狀動(dòng)脈造影檢查。對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄判斷采用國(guó)際通用的直徑狹窄程度，并對(duì)病變進(jìn)行SYNTAX評(píng)分。

1.2.2 冠狀動(dòng)脈內(nèi)生理學(xué)評(píng)價(jià) 應(yīng)用動(dòng)脈生理檢測(cè)儀（RadiAnalyzer Xpress，圣猶達(dá)公司）對(duì)FFR、CFR和IMR進(jìn)行檢測(cè)。FFR測(cè)定：應(yīng)用0.014 in（1 in=2.54 cm）壓力導(dǎo)絲進(jìn)行FFR測(cè)定。壓力校零后，均衡主動(dòng)脈與壓力導(dǎo)絲壓力，將壓力導(dǎo)絲送至待測(cè)血管遠(yuǎn)端，肘靜脈泵入 ATP 140～180 μg/（kg ·min）。壓力穩(wěn)定后測(cè)定Pd/Pa比值，即為FFR。測(cè)定完成后再次驗(yàn)證主動(dòng)脈壓力與壓力導(dǎo)絲壓力沒(méi)有漂移。CFR與IMR測(cè)定：將壓力導(dǎo)絲送至待測(cè)血管遠(yuǎn)端，通過(guò)指引導(dǎo)管注射室溫生理鹽水3～5 ml，測(cè)定靜息狀態(tài)/最大充血狀態(tài)下液體兩溫敏感受器之間的時(shí)間（T），CFR為靜息狀態(tài)與最大充血狀態(tài)下傳導(dǎo)時(shí)間比值。根據(jù)熱稀釋法計(jì)算Pd與充血狀態(tài)下傳導(dǎo)時(shí)間T的乘積為IMR。FFR≤0.8，CFR＜2，IMR＜23作為異常值界限［7-8］。對(duì)于術(shù)中同時(shí)測(cè)量2處以上患者，選用符合CFR降低，數(shù)值最低的1處作為研究血管。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，并采用t檢驗(yàn)或方差分析。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（率）表示，應(yīng)用卡方檢驗(yàn)或者Fisher確切概率法。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

研究篩選完成冠狀動(dòng)脈內(nèi)生理學(xué)評(píng)估的患者89例，選擇符合FFR＞0.8患者52例進(jìn)行分析，其中男性34例，女性18例；穩(wěn)定型心絞痛10例，不穩(wěn)定型心絞痛33例，不典型胸痛9例。CFR＜2有19例，占36.5 %。其中IMR≥23有12例，占63.2%，IMR＜23有7例，占37.8%。

2.2 CFR＜2組與CFR≥2組臨床與造影結(jié)果的比較

兩組患者在年齡、性別、體重指數(shù)、高膽固醇血癥、肥胖、家族史、既往心肌梗死、既往PCI方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。CFR＜2組高血壓?。?9.5%比42.4%，P＜0.001）、糖尿?。?2.6%比18.2%，P=0.011）、吸煙（36.8%比9.0%，P=0.031）比例高于CFR≥2組。兩組患者血清C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein， CRP）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（N/L）、血清肌酸酐、糖化血紅蛋白方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。CFR＜2組發(fā)生在右冠狀動(dòng)脈比例高于CFR≥2組（57.9%比15.2%，P=0.002）。兩組患者在血管病變支數(shù)、SYNTAX評(píng)分、病變血管參考直徑、病變狹窄程度、病變長(zhǎng)度方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。CFR＜2組IMR明顯高于CFR≥2組［（26.7±3.7）比（17.3±5.0），P＜0.001，表 1］。

2.3 IMR ≥23亞組與IMR＜23亞組臨床與造影結(jié)果的對(duì)比

兩亞組患者在年齡、性別、體重指數(shù)、高血壓病、糖尿病、高膽固醇血癥、吸煙、肥胖、家族史、既往心肌梗死、既往PCI比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。IMR≥23亞組血清CRP［（8.37±1.67）mg/L 比（3.85±1.01）mg/L，P＜ 0.001］、N/L［（3.94±0.87）比（2.04±0.43），P＜0.001］明顯高于IMR＜23亞組。兩組患者血清肌酸酐、糖化血紅蛋白比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。兩亞組患者在血管病變支數(shù)、SYNTAX評(píng)分、病變部位、病變血管參考直徑、病變狹窄程度、病變長(zhǎng)度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表2）。FFR正常、CFR降低的冠狀動(dòng)脈造影及生理學(xué)評(píng)價(jià)見(jiàn)圖1。

3 討論

冠狀動(dòng)脈臨界病變常用FFR進(jìn)行評(píng)價(jià)。FFR正常的患者常常被認(rèn)為冠狀動(dòng)脈狹窄無(wú)生理學(xué)意義，被認(rèn)為長(zhǎng)期預(yù)后良好，從而減少了應(yīng)有的治療和警惕性。事實(shí)上，其中有部分患者合并微循環(huán)功能障礙，或者是冠狀動(dòng)脈彌漫性病變，常規(guī)方法不能獲得最有研究顯示，在無(wú)明顯冠心病的糖尿病患者中，CFR降低者事件發(fā)生率與既往冠心病患者相同， 而CFR正常者事件發(fā)生率與非糖尿病患者相同［14］。這強(qiáng)調(diào)了糖尿病患者微循環(huán)障礙的重要性，也提示測(cè)量CFR的重要性。吸煙可通過(guò)親過(guò)氧化物的有害作用累及冠狀大充血，盡管有狹窄而FFR值顯示正常。這部分患者CFR降低，IMR正?；蛏?。僅僅采用FFR評(píng)價(jià)，不能完全評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈生理學(xué)意義及患者預(yù)后。

表1 比較CFR≥2組與CFR＜2組臨床與冠狀動(dòng)脈血管病變特征

圖1 CFR降低的冠狀動(dòng)脈造影及生理學(xué)評(píng)價(jià)病例 男性，71歲，UAP。LCX-OM臨界病變， FFR正常，CFR降低，IMR升高，提示微循環(huán)功能障礙（A、B）。女性，69歲，UAP。RCA FFR正常，CFR降低，IMR正常，提示冠狀動(dòng)脈彌漫性病變（C、D）

本研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈臨界病變FFR正?；颊撸?6.5 %患者CFR降低，與既往研究臨界病變中的FFR正常而CFR降低的比例相似［9］。這部分患者多被解釋為存在彌漫性狹窄病變或微血管病變［10］。首先，這可能表示彌漫性心外膜冠狀動(dòng)脈疾病的存在。由于在主要病灶缺乏明顯的血流速度加快和血液分流壓力梯度，因而沒(méi)有引起顯著的壓力梯度流量下降［11］。其次，這可能是明顯微血管疾病的表現(xiàn)，限制了正在觀察的血管系統(tǒng)對(duì)血管擴(kuò)張劑的儲(chǔ)備反應(yīng)。當(dāng)FFR值接近1.0時(shí)，單純微血管疾病可能性更大，并且這些病理生理學(xué)機(jī)制可能并存，導(dǎo)致特定患者中的個(gè)體CFR-FFR模式。重要的是，這種CFR-FFR模式與心血管事件的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［3-4］，最近有研究推測(cè)這些患者在特定情況下可能受益于機(jī)械血運(yùn)重建［12］。

本研究顯示，臨床因素中，CFR降低組，高血壓病、糖尿病、吸煙患者數(shù)量增加，提示高血壓病、糖尿病引起的冠狀動(dòng)脈彌漫性狹窄病變或心肌肥厚以及心肌微循環(huán)障礙是影響CFR降低的原因。盡管早期研究顯示，CFR降低與正常組相比，臨床與造影特征并無(wú)差異［10］。然而，有研究顯示高血壓病及高血壓病引起的左心室肥厚盡管冠狀動(dòng)脈造影正常仍可引起CFR異常，部分原因是由于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的過(guò)度激活導(dǎo)致心肌內(nèi)微小血管重構(gòu)引起的［13］。另動(dòng)脈微循環(huán)，影響心肌血流的調(diào)節(jié)。早期研究顯示，吸煙者CFR可減少21%［15］。應(yīng)用維生素C能夠清除氧自由基，減輕吸煙患者的冠狀動(dòng)脈痙攣性心絞痛［15］。本研究顯示，CFR＜2組吸煙患者比例增加，與既往研究相似。

表2 CFR降低患者IMR與臨床及冠狀動(dòng)脈血管病變特征

IMR反映微循環(huán)阻力的增加，是微循環(huán)功能不全的標(biāo)志之一［16-17］。IMR的測(cè)定能夠鑒別CFR的降低是否由微循環(huán)阻力增加引起，也對(duì)是否需要應(yīng)用改善微循環(huán)藥物治療提供重要的依據(jù)，對(duì)于患者的長(zhǎng)期預(yù)后也有評(píng)估價(jià)值［18］。微循環(huán)結(jié)構(gòu)重塑或微循環(huán)阻塞增加了小動(dòng)脈或毛細(xì)血管的阻力從而限制了最大心肌血流的獲得，使測(cè)得的FFR數(shù)值升高，低估了血管狹窄程度及對(duì)心肌缺血的價(jià)值。近期對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者IMR研究提示，心肌梗死早期IMR明顯升高，與微血管堵塞和微血管功能受損有關(guān)［19］。本研究結(jié)果提示，存在系統(tǒng)炎癥或心臟局部炎癥患者，IMR可能升高，但對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后的影響需要進(jìn)一步研究。

盡管研究提示CFR可以提供明確的冠狀動(dòng)脈生理學(xué)信息［19］，然而，其在臨床應(yīng)用中存在一定局限性。（1）對(duì)CFR的評(píng)估需要在導(dǎo)管室直接測(cè)量冠狀動(dòng)脈血流量，這比壓力測(cè)量更具挑戰(zhàn)性。（2）CFR從本質(zhì)上提供了對(duì)所檢測(cè)的冠狀動(dòng)脈血流的總體受損情況，而不考慮其在心外膜冠狀動(dòng)脈中的來(lái)源是否由于局灶性狹窄或彌漫性動(dòng)脈粥樣硬化所致，或者來(lái)自于微循環(huán)。IMR測(cè)定是區(qū)別彌漫性動(dòng)脈粥樣硬化與微循環(huán)的重要指標(biāo)。（3）CFR為充血與靜息血流之比，對(duì)充血和靜息血流這兩種情況中的任何一種所引起的改變都很敏感，操作中應(yīng)該盡量控制這些因素。但在臨床研究中顯示出CFR是強(qiáng)有力的預(yù)后和風(fēng)險(xiǎn)分層指標(biāo)，說(shuō)明這種生理指標(biāo)的臨床潛力。

總之，本研究提示，冠狀動(dòng)脈臨界病變FFR正常、CFR＜2易出現(xiàn)于高血壓病、糖尿病、吸煙者中，在右冠狀動(dòng)脈病變患者中更常見(jiàn)，提示控制高血壓病、糖尿病、吸煙等危險(xiǎn)因素可能改善CFR進(jìn)而改善臨床預(yù)后。但本研究樣本量較小，仍需要大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。