趙 艷 湯 磊 胡 娜 冉肖瀟 楊廷婷

近10余年來兒童哮喘及喘息性疾病在全球患病率呈持續(xù)上升[1,2]。遺傳因素雖是哮喘的重要發(fā)病機(jī)制之一，但不足以解釋這段時(shí)期患病率的變化[3]。環(huán)境因素或環(huán)境-遺傳因素可能也起重要作用[4]。膳食結(jié)構(gòu)的變化、營(yíng)養(yǎng)過剩、過多攝入高脂肪等均屬于環(huán)境因素[5]。目前關(guān)于飲食因素(尤其高脂飲食)對(duì)兒童哮喘或反復(fù)喘息發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響，已積累了一些研究[6,7,8]。有研究顯示，哮喘及喘息性疾病的發(fā)生率在高脂飲食的兒童中明顯高于非高脂飲食的兒童[9,10]，但也有研究顯示兩者并無明顯相關(guān)性[11]。本文系統(tǒng)評(píng)價(jià)高脂飲食與兒童哮喘或反復(fù)喘息的關(guān)聯(lián)性，以期為指導(dǎo)這些疾病的一級(jí)預(yù)防保健服務(wù)提供依據(jù)。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象為兒童。②橫斷面研究或隊(duì)列研究。③基于社區(qū)家庭、學(xué)校、醫(yī)療機(jī)構(gòu)等的人群。④危險(xiǎn)(暴露)因素：文獻(xiàn)中對(duì)高脂飲食、單一高脂食物或西方化膳食模式有明確的定義，高脂飲食：每日進(jìn)食的脂肪量>100 g，或膳食脂肪提供的能量>總能量的30%；其中包括單一脂肪營(yíng)養(yǎng)素，單一高脂食物(如人造黃油、油炸小吃等)，高脂肪膳食模式(西方化膳食模式)，以紅肉、加工肉制品、動(dòng)物脂肪、禽類、油炸食品、乳制品、蛋類、甜食、西式快餐、海鮮、水果、深色蔬菜、堅(jiān)果攝入為主的膳食模式，具有低植物多糖/纖維、高脂、高加工肉食等特點(diǎn)[7,12]。⑤文獻(xiàn)中描述了哮喘或反復(fù)喘息的判定方法。⑥能夠提取患病率、OR值(95%CI)或RR值(95%CI)。⑦對(duì)混雜因素進(jìn)行了校正。⑧語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 研究對(duì)象共患哮喘以外的其他感染性、內(nèi)分泌或代謝性疾病等。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 檢索起始日期PubMed(Medline)為1980年1月1日，Embase為1960年1月1日，Clinical trials、Central(The Cochrane Library)、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)知網(wǎng)均起始于建庫(kù)。檢索截止日期均為2018年4月1日。

英文檢索詞：western diet、western food、oil food、high fat、greasy food、greasy diet、lipid、high calorie、hypercaloric(不含fatty acid、fish oil)、asthma、wheezing，child、pediatric；中文檢索詞：高脂飲食、西方化膳食模式、脂肪、高能量(不含脂肪酸、魚油)、哮喘、喘息、兒童。同時(shí)回溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。以PubMed為例，英文檢索式為：((((((((((((((( (((((((((western-food*[Title/Abstract]) OR western-diet*[Title/Abstract]) OR oil-food*[Title/Abstract]) OR high-fat[Title/Abstract]) OR high fat[Title/Abstract]) OR oil* food[Title/Abstract]) OR greasy food[Title/Abstract]) OR western diet*[Title/Abstract]) OR western food[Title/Abstract]) OR oil*-diet*[Title/Abstract]) OR oil-diet*[Title/Abstract]) OR greasy diet*[Title/Abstract]) OR lipid[Title/Abstract]) OR high calorie*[Title/Abstract]) OR high-calorie*[Title/Abstract]) OR hypercaloric[Title/Abstract])) NOT fatty acid[Title]) NOT fatty acids[Title]) NOT fish oil[Title]) NOT docosahexaenoic acid[Title]) NOT DNA[Title])) AND ((((((asthma*[Title/Abstract]) OR wheezing*[Title/Abstract]) OR wheez*[Title/Abstract])) OR "Asthma"[Mesh]))) AND ((((((((((child*[Title/Abstract]) OR children*[Title/Abstract]) OR infant*[Title/Abstract]) OR toddler*[Title/Abstract]) OR preschooler*[Title/Abstract]) OR pediatric*[Title/Abstract]) OR pediatric*[Title/Abstract])) OR "Child"[Mesh]。

1.4 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取 由趙艷和楊廷婷分別獨(dú)立地根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，有分歧時(shí)討論解決。數(shù)據(jù)提取要素：作者，出版日期，國(guó)家，研究設(shè)計(jì)類型，樣本量，人群來源，年齡，暴露(危險(xiǎn))因素(高脂飲食類型：西方化膳食模式、單一脂肪營(yíng)養(yǎng)素、單一高脂食物)，哮喘或反復(fù)喘息的判定標(biāo)準(zhǔn)，研究終點(diǎn)，患病率、OR或RR值、潛在的混雜因素及其分析模型。

1.5 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 橫斷面研究風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具AHRQ[13]11個(gè)條目，各條目評(píng)為“是”(1分)、“否”(0分)和“不清楚”(0分)，總分8～11為高質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，0～3為低質(zhì)量文獻(xiàn)。隊(duì)列研究風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具(NOS)[13]9項(xiàng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)共9顆星，≥7顆星為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.6 數(shù)據(jù)分析 使用Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。P>0.05，采用固定效應(yīng)模型合并，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型。各個(gè)研究間的異質(zhì)性檢驗(yàn)通過計(jì)算Q檢驗(yàn)和I2進(jìn)行評(píng)估。通過計(jì)算比值比(OR)的自然對(duì)數(shù)來獲得效應(yīng)量(ES)的數(shù)據(jù)以滿足近似正態(tài)分布。繪制漏斗圖評(píng)估可能的發(fā)表偏倚及小樣本偏倚，包括Egger's法及Begg's 法。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)概況 881篇文獻(xiàn)進(jìn)入篩選，圖1顯示篩選流程，12篇文獻(xiàn)納入本文Meta分析。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特點(diǎn) 表1顯示，9篇為橫斷面研究，3篇為隊(duì)列研究。納入17 622名兒童，年齡3～17歲。亞洲4項(xiàng)研究(韓國(guó)和中國(guó)臺(tái)灣)，歐洲5項(xiàng)研究(西班牙、英國(guó)、德國(guó)、荷蘭)，北美2項(xiàng)研究(巴西)，大洋洲1項(xiàng)研究(澳大利亞)。8篇文獻(xiàn)[11,14-20]研究了高脂飲食與哮喘的關(guān)系，5篇文獻(xiàn)[15,21-24]研究了高脂飲食與兒童反復(fù)喘息的關(guān)系。6篇文獻(xiàn)[15-17,21-23]分析了西方化膳食模式，4篇文獻(xiàn)[18-20,24]分析了單一高脂食物，2篇文獻(xiàn)[11,14]分析了單一脂肪營(yíng)養(yǎng)素。12篇文獻(xiàn)為減少混雜因素的干擾均行回歸分析。

圖1文獻(xiàn)篩選流程圖

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 表2顯示，9篇橫斷面研究AHRQ評(píng)價(jià)情況：高質(zhì)量5篇(8分)，中等質(zhì)量3篇(7分)，低質(zhì)量1篇(6分)。表3顯示，3篇隊(duì)列研究NOS量表評(píng)價(jià)情況：均為高質(zhì)量文獻(xiàn)(8顆星2篇， 7顆星1篇)。

表2 9篇橫斷面研究的AHRQ評(píng)價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 高脂飲食與兒童哮喘 8篇文獻(xiàn)[11,14-20](n=13 118)報(bào)告了高脂飲食與兒童哮喘的關(guān)聯(lián)，橫斷面研究7篇[11,14-15,17-20]，隊(duì)列研究1篇[16]。高脂飲食兒童5 050例，哮喘1 027例；非高脂飲食兒童5 255例，非哮喘12 091例。圖2顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=53.4%，P<0.05，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并，結(jié)果顯示，兒童高脂飲食患哮喘風(fēng)險(xiǎn)較非高脂飲食高69%[OR=1.69 (95%：1.28～2.23)]，合并效應(yīng)量P<0.001。

鑒于文獻(xiàn)間有中度異質(zhì)性，行敏感性分析，文獻(xiàn)[11]的主要研究結(jié)局是過敏性鼻炎，哮喘是次要研究結(jié)局，其結(jié)果計(jì)算是根據(jù)脂肪攝入增加10%的對(duì)比，去除文獻(xiàn)[11]后，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0，P=0.5。敏感性分析后結(jié)果顯示，兒童高脂飲食患哮喘風(fēng)險(xiǎn)較非高脂飲食高78%[OR=1.78 (95%CI：1.44～2.21)]，合并效應(yīng)量P<0.001。

對(duì)高脂飲食的不同類型行亞組分析，圖2顯示，西方化膳食模式[15-17]與兒童哮喘相關(guān)性O(shè)R=1.79(95%：1.28～2.51)，無明顯異質(zhì)性差異(I2=28.7%,P=0.240)；單一高脂食物[18-20]與兒童哮喘相關(guān)性O(shè)R=1.86(95%：1.26～2.68)，無明顯異質(zhì)性(I2=0,P=0.599)。

表3 3篇隊(duì)列研究的NOS評(píng)價(jià)

圖2高脂飲食與兒童哮喘的森林圖及亞組分析

2.4.2 高脂飲食與兒童反復(fù)喘息 5篇文獻(xiàn)[15,21-24](n=6 901)報(bào)告了高脂飲食與兒童反復(fù)喘息的關(guān)聯(lián)性，橫斷面研究3篇[15,21,23]，隊(duì)列研究2篇[22,24]。高脂飲食兒童1 997例，反復(fù)喘息804例；非高脂飲食兒童2 982例，非反復(fù)喘息6 097例。圖3顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=54.9%,P=0.06，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并，結(jié)果顯示兒童高脂飲食患反復(fù)喘息風(fēng)險(xiǎn)較非高脂飲食高27%[OR=1.27 (95%CI：1.07～1.50)]，合并效應(yīng)量P<0.001。

鑒于文獻(xiàn)間有中度異質(zhì)性，行敏感性分析，文獻(xiàn)[21]研究對(duì)象為居住在澳大利亞的外來移民，這些移民的出生情況、遺傳特性、在原居住國(guó)的哮喘或喘息發(fā)作情況、在原居住國(guó)的飲食情況等未作特殊說明，也未行混雜因素校正，去除文獻(xiàn)[21]后，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0，P=0.41。敏感性分析后結(jié)果顯示，兒童高脂飲食發(fā)生反復(fù)喘息的風(fēng)險(xiǎn)較非高脂飲食高33%[OR=1.33 (95%CI：1.16～1.51)]，合并效應(yīng)量P<0.001。

對(duì)不同研究類型行亞組分析顯示(圖3)，橫斷面研究[15,21,23]高脂飲食不增加兒童發(fā)生反復(fù)喘息的風(fēng)險(xiǎn)[OR=1.2(95%CI：0.98～1.48)]，具有中度異質(zhì)性(I2=64.7%)；隊(duì)列研究[22,24]高脂飲食兒童發(fā)生反復(fù)喘息的風(fēng)險(xiǎn)較非高脂飲食高45%[OR=1.45(95%CI: 1.13～1.85)]，無異質(zhì)性存在(I2=0)。

圖3高脂飲食與兒童反復(fù)喘息的森林圖及亞組分析

2.4.3 發(fā)表偏倚 表4顯示，對(duì)12篇文獻(xiàn)、高脂飲食與哮喘的8篇文獻(xiàn)和高脂飲食與反復(fù)喘息的5篇文獻(xiàn)分別行Egger's 和 Begg's發(fā)表偏倚檢測(cè)，P均>0.05，提示無明顯發(fā)表偏倚。

表4 發(fā)表偏倚檢測(cè)

3 討論

既往有多項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了生活方式在兒童哮喘及喘息性疾病中起著重要作用，尤其是膳食因素[5,9]。現(xiàn)代生活中居民的膳食結(jié)構(gòu)已發(fā)生了重要改變，高能量密度的飽和脂肪、反式脂肪及單一種類的碳水化合物占主導(dǎo)地位，低能量食物、微量營(yíng)養(yǎng)素和纖維素等攝入減少[25]。高脂飲食近似對(duì)應(yīng)一種不健康的飲食狀態(tài)，其特點(diǎn)是攝入大量的油炸食品、高脂零食等。因此，目前已有較多研究者關(guān)注高脂飲食與兒童哮喘的關(guān)系。

有研究證實(shí)西方化的飲食習(xí)慣與成人哮喘密切相關(guān)[9]。有研究報(bào)道[7,29]，飲食結(jié)構(gòu)的改變，如抗氧化劑和n-3多元不飽和脂肪酸攝入減少、飽和脂肪酸和反式脂肪酸的增加，均與哮喘患病率的增加密切相關(guān)。一項(xiàng)Meta分析顯示，地中海飲食[30]模式可減少反復(fù)喘息、反復(fù)重癥喘息及哮喘的患病率。在兒童中，美國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)發(fā)表的兒童膳食指南[26]指出，高能量密度食物的攝入可增加肥胖、心血管疾病、II型糖尿病等疾病的風(fēng)險(xiǎn)。德國(guó)開展的一項(xiàng)納入2 348名兒童的研究顯示[20]，人造黃油的消耗與過敏性疾病及高水平的特異性IgE抗體顯著關(guān)聯(lián)，尤其是男孩(OR =2.84, 95%CI: 1.47～5.49)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也提供了部分有關(guān)高脂飲食與哮喘關(guān)聯(lián)的依據(jù)。建立小鼠新生兒期過度喂養(yǎng)致肥胖模型，結(jié)果顯示肺部炎癥加重，進(jìn)一步致使成年期的氣道重構(gòu)和氣道高反應(yīng)性[27，28]。

本文系統(tǒng)檢索了高脂飲食與兒童哮喘或反復(fù)喘息關(guān)聯(lián)的文獻(xiàn)，進(jìn)行Meta分析。納入12篇觀察性研究，其中9篇橫斷面研究、3篇為隊(duì)列研究，研究結(jié)果顯示，高脂飲食較非高脂飲食兒童患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)增加78%，患反復(fù)喘息的風(fēng)險(xiǎn)增加33%。

本文Meta分析結(jié)果有一定的局限性：①暴露因素中的西方化膳食模式有三分法(Q3/Q1)、四分法(Q4/Q1)等不同界點(diǎn)對(duì)比，單一高脂食物有油炸小吃、人造奶油等不同類型食物對(duì)比，單一脂肪營(yíng)養(yǎng)素?fù)Q算成能量有三分法(Q3/Q1)、脂肪增加10%等不同界定方式，這些臨床異質(zhì)性無法避免。②在高脂飲食與兒童反復(fù)喘息的研究中，橫斷面研究顯示高脂飲食不增加兒童反復(fù)喘息的患病風(fēng)險(xiǎn)，而隊(duì)列研究顯示高脂飲食在兒童3～4歲反復(fù)喘息中的患病風(fēng)險(xiǎn)增加，但納入文獻(xiàn)僅2篇，結(jié)果需謹(jǐn)慎對(duì)待。③本文納入了4項(xiàng)亞洲研究(中國(guó)臺(tái)灣和韓國(guó))，5項(xiàng)歐洲研究(西班牙、英國(guó)、德國(guó)、荷蘭)，2項(xiàng)北美研究(巴西)，1項(xiàng)大洋洲研究(澳大利亞)，不同地域高脂飲食可能存在較大的差別，其中的異質(zhì)性也無法回避。不同研究國(guó)家、研究團(tuán)隊(duì)在哮喘控制、疾病嚴(yán)重程度的混雜因素的控制方面均可產(chǎn)生明顯的異質(zhì)性。