王媛媛 崔俊嶺 張會(huì)豐

注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)的發(fā)病受環(huán)境、遺傳和母親孕早期情況等多種因素的影響，但其具體發(fā)病機(jī)制目前尚不明確[2,4]。維生素D是一種可以調(diào)控多項(xiàng)大腦功能的神經(jīng)類固醇，在大腦發(fā)育、神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、神經(jīng)保護(hù)和免疫調(diào)節(jié)等許多方面起著重要的調(diào)控作用[1,4]。25羥維生素D[25(OH)D]是維生素 D代謝的中間產(chǎn)物，半衰期較長(zhǎng)，臨床上多用它來評(píng)估體內(nèi)維生素 D的狀態(tài)[1]。近年來Meta分析顯示，低水平25(OH)D是抑郁癥、認(rèn)知障礙和孤獨(dú)癥譜系障礙等的危險(xiǎn)因素[4]，有關(guān)ADHD患兒中維生素D水平的臨床報(bào)道也逐年增多，但是尚缺乏相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本文通過系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索和Meta分析，探討ADHD患兒與正常兒童相比血清25(OH)D的變化。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①病例對(duì)照研究；②語種為中文和英文；③病例組為新診斷的ADHD患兒，診斷標(biāo)準(zhǔn)不限，年齡<18歲；④對(duì)照組為健康兒童；⑤暴露因素為血清25(OH)D，測(cè)定方法不限，測(cè)定時(shí)間為初次診斷ADHD時(shí)且未經(jīng)藥物治療；⑥病例組和對(duì)照組的樣本量、25(OH)D的均值和方差等數(shù)據(jù)完整；⑦追溯綜述的參考文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①各數(shù)據(jù)庫(kù)中重復(fù)的文獻(xiàn)；②僅有摘要的會(huì)議文獻(xiàn)和發(fā)表在增刊上的文獻(xiàn)；③研究對(duì)象伴有孤獨(dú)癥譜系障礙、抑郁癥等其他精神心理疾病；④對(duì)病例組和對(duì)照組進(jìn)行分析時(shí)未考慮年齡、性別的影響。

1.3 文獻(xiàn)剔除標(biāo)準(zhǔn) ①紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)評(píng)分<5顆星；②對(duì)同一研究人群發(fā)表的多個(gè)文獻(xiàn)，留取NOS評(píng)分較高者。

1.4 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase和Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)，萬方和中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2018年3月3日。檢索詞為主題詞和自由詞結(jié)合，英文檢索詞：25-hydroxy vitamin D、Vitamin D、ergocalciferols 、calcitriol 、25(OH)D、calcidiol 、calcifediol、calcitriol、hydroxycholecalci-ferol、Attention Deficit Disorder with Hyperactivity、Attention Deficit and Disruptive Behavior Disorders、Attention Deficit Disorder with Hyperactivity、Attention Deficit Disorders with Hyperactivity、Attention Deficit Hyperactivity Disorder、Atten-tion Deficit Hyperactivity Disorders、Deficit-Hyperactivity Dis-order、Deficit-Hyperactivity Disorders，中文檢索詞：維生素D、25羥基維生素D、注意缺陷、多動(dòng)障礙和多動(dòng)癥。以PubMed為例，英文檢索式： ("25-hydroxy vitamin D"[Mesh] or "Vitamin D" or "ergocalciferols" or "25(OH)D" or "calcidiol" or "calcifediol" or "calcitriol" or "cholecalci-ferol" or " hydroxycholecalciferol")and ("Attention Deficit Disorder with Hyperactivity" [Mesh] or "Attention Deficit and Disruptive Behavior Disorders" or "Attention Deficit Disorder? with Hyperactivity" or "Attention Deficit Hyperactivity Disorder?" or "Attention Deficit-Hyperactivity Disorder?" or "Deficit-Hyperactivity Disorder? ")。以萬方數(shù)據(jù)庫(kù)為例，中文檢索式：#1維生素D or 25羥維生素D；#2注意缺陷or多動(dòng)障礙or多動(dòng)癥；#1 AND #2。

1.5 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由王媛媛和崔俊嶺獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，出現(xiàn)分歧時(shí)與張會(huì)豐討論后決定。提取資料：①作者、國(guó)家、發(fā)表年份；②研究對(duì)象的來源、樣本量、診斷標(biāo)準(zhǔn)、年齡；③25(OH)D 的檢測(cè)方法，病例組和對(duì)照組血清25(OH)D均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差。

1.6 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 由王媛媛和崔俊嶺按照NOS[3]進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。滿分為 9星，1～4星為低質(zhì)量，5～9星為高質(zhì)量。如評(píng)價(jià)意見不統(tǒng)一，與張會(huì)豐討論決定。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。①P>0.1、I2≤50%時(shí)，以固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)；反之，以隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。②當(dāng)納入研究數(shù)目≥10時(shí)，采用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。③計(jì)量資料用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其 95%CI表示；合并統(tǒng)計(jì)量的檢驗(yàn)評(píng)估結(jié)果，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索到文獻(xiàn)89篇，其中英文82篇、中文7篇。最終8篇文獻(xiàn)[4-11]進(jìn)入本文分析，ADHD組2 279例，對(duì)照組5 532 例，文獻(xiàn)篩選流程見圖1， 納入研究的基本特征見表1。

圖1文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 表2顯示，納入的8篇病例對(duì)照研究的研究對(duì)象均通過教師和家長(zhǎng)或是兩種量表評(píng)分；除文獻(xiàn)[9]外，病例組均為研究期間符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的連續(xù)樣本或是隨機(jī)化產(chǎn)生的樣本；文獻(xiàn)[11]沒有對(duì)身高、體重或BMI進(jìn)行分析，其余研究排除了可能影響 25(OH)D測(cè)定的相關(guān)因素；1篇[5]文獻(xiàn)研究對(duì)象來源于社區(qū)，6篇[4,6-8,10,11]來源于醫(yī)院同一時(shí)期門診就診人群，1篇文獻(xiàn)[9]沒有指出研究對(duì)象來源。文獻(xiàn)[5,7,9～11]中提及病例組和對(duì)照組的無應(yīng)答率。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

注 DSM：美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)；SNAP量表(Swanson, Nolan and Pelham rating scale)； Conners量表：分為家長(zhǎng)問卷和教師問卷；ELISA：酶聯(lián)免疫吸附法；RIA：放射免疫測(cè)定法；CLIA：化學(xué)發(fā)光法；混雜因素：①年齡，②性別，③體重，④身高，⑤BMI，⑥民族，⑦采血季節(jié)

表2 紐卡斯?fàn)?渥太華量表評(píng)估

2.3 Meta分析結(jié)果 圖2顯示，8篇文獻(xiàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.000 01、I2=88%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并，血清25(OH)D水平ADHD組較對(duì)照組低6.5 ng·mL-1(WMD=-6.52，95%CI：-8.40～-4.64)。

2.4 亞組分析 表3顯示，①不同25(OH)D檢測(cè)方法進(jìn)行亞組分析，化學(xué)發(fā)光免疫分析法(CLIA)、酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)和放射免疫法(RIA)亞組中，ADHD組與對(duì)照組的25(OH)D水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。②根據(jù)不同ADHD診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行亞組分析，采用DSM-Ⅴ/Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，ADHD組和對(duì)照組25(OH)D值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；采用其他診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。③7篇文獻(xiàn)提及了研究對(duì)象的來源，研究對(duì)象來源于門診的文獻(xiàn)，ADHD組和對(duì)照組25(OH)D水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；研究對(duì)象為社區(qū)來源的文獻(xiàn)，兩組25(OH)D水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2注意缺陷多動(dòng)障礙患兒與對(duì)照組兒童血清25羥維生素D水平差異的Meta分析森林圖

表3 不同亞組的Meta分析結(jié)果

注 CLIA：化學(xué)發(fā)光免疫分析法，ELISA：酶聯(lián)免疫吸附法，RIA：放射免疫法，DSM：美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)

2.5 敏感性分析 圖3顯示，對(duì)8篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，通過固定效應(yīng)模型驗(yàn)證， WMD=-6.38，95%CI：-6.86～-5.9，與隨機(jī)效應(yīng)模型的合并結(jié)果比較，加權(quán)方差改變并不大，且95%范圍更窄，因此認(rèn)為結(jié)果較穩(wěn)定。

圖3血清25羥維生素D與ADHD的Meta分析森林圖(固定效應(yīng)模型)

3 討論

本文系統(tǒng)檢索和評(píng)價(jià)了初診ADHD患兒與健康兒童血清25(OH)D水平的病例對(duì)照研究，最終7篇英文文獻(xiàn)和1篇中文文獻(xiàn)納入Meta分析，納入人群年齡2～18歲，NOS評(píng)價(jià)均≥7星，病例組和對(duì)照組定義充分，設(shè)計(jì)或分析研究時(shí)對(duì)年齡、性別等混雜因素進(jìn)行了控制。其中2篇文獻(xiàn)[5, 8]研究對(duì)象來源社區(qū)，余為門診就診人群，25(OH)D檢查前均未予任何藥物治療。

本文Meta分析結(jié)果顯示，ADHD組25(OH)D的血清濃度較對(duì)照組低6.5 ng·mL-1(95%CI：-8.40～-4.64)。25(OH)D的半衰期為3～4周，比較穩(wěn)定，不易受甲狀旁腺素、鈣、磷等的影響。由此認(rèn)為，在ADHD發(fā)病前期及發(fā)病期25(OH)D呈低水平狀態(tài)，推測(cè)其與ADHD的患病存在關(guān)聯(lián)。根據(jù)2016年?duì)I養(yǎng)性佝僂病防治全球共識(shí)，血清25(OH)D值20～100 ng·mL-1為充足；12～20 ng·mL-1為不足；<12 nmol·L-1為缺乏[12]。本文納入的8篇文獻(xiàn)中，病例組25(OH)D水平5篇文獻(xiàn)[5～7,10,11]為不足，余為充足；對(duì)照組僅文獻(xiàn)[8]為不充足，余均為充足。

本文納入的8篇病例對(duì)照研究存在較大的異質(zhì)性(I2=88%)，為探索異質(zhì)性的來源，分別根據(jù)25(OH)D的檢測(cè)方法、研究對(duì)象來源及診斷方法的不同進(jìn)行亞組分析。CLIA、ELISA和RIA 3種檢測(cè)方法的亞組分析顯示，病例組和對(duì)照組的25(OH)D值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，檢測(cè)方法不同對(duì)合并結(jié)果造成的偏倚較小。第2版中國(guó)ADHD指南推薦將DSM-Ⅴ作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，Conners量表及SNAP-Ⅳ(Swanson, Nolan, and Pelham, version Ⅳ Scale)量表作為癥狀的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[18]。據(jù)此將本文納入文獻(xiàn)按ADHD的診斷標(biāo)準(zhǔn)分為SDM亞組和其他診斷標(biāo)準(zhǔn)亞組，采用DSM診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)[4,6,7,9-11]合并結(jié)果顯示，ADHD組25(OH)D值低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用其他診斷標(biāo)準(zhǔn)(包括SNAP量表、Conners家長(zhǎng)和教師問卷等)的文獻(xiàn)[5,8]兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)研究對(duì)象的來源進(jìn)行亞組分析，門診來源的6篇文獻(xiàn)[4,6-8,10,11]合并的病例組25(OH)D值低于對(duì)照組；社區(qū)來源的僅1篇文獻(xiàn)[5]，兩組25(OH)D值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。文獻(xiàn)[5]和[8]異質(zhì)性較大(I2=98%)，考慮與其診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。盡管3種不同亞組分析結(jié)果可以解釋不同檢測(cè)方法，依據(jù)DSM-Ⅴ/Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)和樣本來源于門診不會(huì)造成合并結(jié)果的偏倚，但除ELISA法外，其他亞組分析并沒有消除異質(zhì)性來源，說明還有其他異質(zhì)性來源有待挖掘。

目前已有RCT表明，補(bǔ)充維生素D可以改善ADHD癥狀。Mohammadpour等在62例25(OH)D均低于基線的ADHD患兒中進(jìn)行RCT研究，分為哌甲酯聯(lián)合維生素D組(2 000 U·d-1)和哌甲酯聯(lián)合安慰劑組，在治療4周和8周時(shí)，兩組癥狀評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但補(bǔ)充維生素D組夜間癥狀明顯少于未補(bǔ)充組[13]。

本文的局限性：①因?yàn)槊枋鲂匝芯康奶攸c(diǎn)，并不能得出維生素D缺乏與ADHD患病的明確的因果關(guān)系，且與ADHD的病因?qū)W相關(guān)的基礎(chǔ)研究缺乏，無法去除未知的混雜因素。②納入研究的文獻(xiàn)樣本量多小于100，且存在發(fā)表偏倚。③相關(guān)的文獻(xiàn)數(shù)量有限，且集中在土耳其、卡塔爾等中東地區(qū)人群。