安東善 邸軍 周洪江 朱龍有

EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV)是Epstein和Barr于1964年在非洲兒童 Burkitt 淋巴瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的人類皰疹病毒。成人感染EBV后臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸多種多樣，可有原發(fā)急性感染、慢性活動(dòng)性感染、淋巴增殖性疾病、腫瘤等[1]。無(wú)論宿主的免疫功能如何，EBV 肺炎是罕見(jiàn)的[2]，我們通過(guò)血清抗體和肺組織病理診斷1例EB病毒間質(zhì)性肺炎，現(xiàn)報(bào)道如下。

臨床資料

患者，男，71歲。因發(fā)熱、干咳、呼吸困難半個(gè)月于2016年11月16日入院。患者于入院前半個(gè)月前始發(fā)熱，體溫最高39.5 ℃，發(fā)熱前無(wú)發(fā)熱患者接觸史。同時(shí)輕微干咳、胸悶及呼吸困難，呼吸困難活動(dòng)后為著。其余癥狀不明顯。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院經(jīng)胸部CT等檢查，考慮為“雙肺間質(zhì)性肺炎”。靜脈滴注“拜復(fù)樂(lè)”3 d后未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，繼以“青霉素、頭孢菌素(藥名不祥)、多索茶堿、地塞米松”等藥物靜脈滴注。體溫有所下降，但呼吸困難未見(jiàn)明顯緩解，夜間呼吸困難明顯，轉(zhuǎn)入我科。既往史: 否認(rèn)高血壓、冠心病、糖尿病病史。無(wú)藥物過(guò)敏史。吸煙史30年，戒煙20年。否認(rèn)粉塵、煙霧接觸史，否認(rèn)長(zhǎng)期服用可能導(dǎo)致肺間質(zhì)改變的藥物，否認(rèn)結(jié)締組織病史。無(wú)相應(yīng)家族史。入院時(shí)查體：體溫 36.5 ℃，脈搏 70次/min，呼吸 30次/min，血壓 12/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。精神不振，靜息狀態(tài)下呼吸略促。左肩胛下區(qū)聞及Velcro音，雙肺未聞及干啰音。心率70次/min，律整。雙下肢無(wú)浮腫。輔助檢查: 當(dāng)?shù)蒯t(yī)院肺部CT：右肺上葉、左肺下葉可見(jiàn)大片陰影，呈網(wǎng)格狀。入院時(shí)不吸氧狀態(tài)下脈搏氧飽和度為95%左右。入院后考慮為間質(zhì)性肺疾病的一種類型，完善了相關(guān)檢查。結(jié)果如下：血?dú)夥治稣?未吸氧狀態(tài)下)，肺功能中通氣功能正常，彌散功能下降。胸部CT右肺上葉、左肺下葉可見(jiàn)大片陰影，呈網(wǎng)格狀。血常規(guī)：白細(xì)胞5.49×109/L，中性粒細(xì)胞70%，單核細(xì)胞10.6%，余基本正常。降鈣素原133 ng/L。C-反應(yīng)蛋白、尿常規(guī)、血生化正常。免疫球蛋白E、A、M、G正常，補(bǔ)體C3、C4略下降。外周血淋巴細(xì)胞CD3陽(yáng)性、CD4陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量及比值正常，NK 9.60%(參考值10.04%～19.78%)，B細(xì)胞18.7%(參考值5%～18%)。血清EB病毒抗早期抗原抗體IgM (酶聯(lián)免疫吸附法)陽(yáng)性，抗衣殼抗原抗體IgG陽(yáng)性。呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感副流感病毒、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、Q熱立克次體抗體均陰性。艾滋病抗體陰性，G試驗(yàn)陰性?？购丝贵w、自身抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體及腫瘤標(biāo)志物陰性。BALF(右肺上葉后段)細(xì)胞學(xué)分類：淋巴細(xì)胞76%，中性粒2%，嗜酸性白細(xì)胞4%。右肺上葉后段TBLB及左肺下葉后基底段經(jīng)皮肺穿刺病理，圖1，2：肺泡間隔增寬，間質(zhì)纖維組織及小血管增生，炎癥細(xì)胞較少，免疫組化EBV潛伏膜蛋白-1(latent membrane protein-1, LMP-1)陽(yáng)性。給予甲基強(qiáng)的松龍及更昔洛韋靜脈滴注，治療1周癥狀明顯改善，復(fù)查胸部CT較入院前有所吸收，見(jiàn)圖3～5，住院1周出院。出院后未能隨訪。

討 論

EBV 可引起全身多系統(tǒng)和器官的腫瘤和非腫瘤性疾病[3]。免疫功能正常者第一次感染EBV表現(xiàn)為沒(méi)有癥狀或急性感染，而急性感染中最常見(jiàn)表現(xiàn)形式為傳染性單核細(xì)胞增多癥(infectious mononucleosis, IM)。IM患者多數(shù)預(yù)后良好[4]，但不到1%的IM患者會(huì)并發(fā)噬血細(xì)胞綜合征、結(jié)膜炎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、胰腺炎、脾破裂、腮腺炎、心包炎、心肌炎、心理障礙以及肺炎等[5]。Hoagland′S提出的IM標(biāo)準(zhǔn)[6]需要同時(shí)滿足：臨床表現(xiàn)發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)?。煌庵苎馨图?xì)胞>50%，異型淋巴細(xì)胞>10%；嗜異凝集抗體陽(yáng)性。本例無(wú)咽痛、淋巴結(jié)肝脾腫大，無(wú)明顯外周血淋巴細(xì)胞及異型淋巴細(xì)胞增加，不符合Hoagland′S的IM診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)意味著不考慮為IM的并發(fā)癥。盡管我國(guó)成人診斷IM通常采用Hoagland′S標(biāo)準(zhǔn)，但需要認(rèn)識(shí)到，因成人臨床癥狀不典型且變化多端，易誤診，所以成人診斷為IM較為困難，多數(shù)為臨床診斷[7]。

部分EBV感染者急性EBV相關(guān)癥狀持續(xù)存在或反復(fù)出現(xiàn)，并伴有EBV抗體滴度異常改變，成為慢性活動(dòng)性EBV感染(chronic active EBV infection, CAEBV)[1，8]。 CAEBV病程中可出現(xiàn)嚴(yán)重的合并癥，包括淋巴組織增生性噬血綜合征(24.4%)，惡性淋巴瘤(8.3%)，DIC(15.9%)，肝功能衰竭(14.6%)，消化道潰瘍或穿孔(11.0%)，冠狀動(dòng)脈瘤(8.5%)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(8.5%)，心肌炎(6.1%)，白血病(4.8%) 及間質(zhì)性肺炎(4.8%)[9-10]。 CAEBV的診斷多參照2005年Okano等[11]建議標(biāo)準(zhǔn)， 該診斷標(biāo)準(zhǔn)為： ①臨床表現(xiàn)為持續(xù)或復(fù)發(fā)性IM樣癥狀；②異常的EBVVCA抗體和早期抗原(early antigen, EA)抗體滴度升高和/或受累組織包括外周血中EBV DNA增高；③慢性病程無(wú)法用其他已知疾病解釋。雖然本例未測(cè)外周EBV DNA，顯然也不符合CAEBV診斷標(biāo)準(zhǔn)。成人CAEBV淋巴細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)有助于IM和CAEBV的鑒別診斷[12]。本例外周血淋巴細(xì)胞數(shù)及比值在正常范圍，而IM及慢性活動(dòng)感染有明顯下降，從淋巴細(xì)胞檢測(cè)結(jié)果來(lái)看也不支持IM及CAEBV診斷。

圖1 肺泡間隔增寬，間質(zhì)纖維組織及小血管增生，炎癥細(xì)胞較少(HE染色 低倍放大)；圖2 EBV LMP-1(+)免疫組織化學(xué)染色(高倍放大)；圖3 胸部CT右肺上葉、左肺上葉胸膜下呈網(wǎng)格狀陰影；圖4 胸部CT右肺上葉尖后段呈網(wǎng)格狀陰影；圖5 胸部CT右肺中葉、左肺下葉可見(jiàn)大片陰影，呈網(wǎng)格狀

本例左肺下葉后基底段經(jīng)皮肺穿刺標(biāo)本免疫組化EBV LMP-1陽(yáng)性。LMP1是 EBV 編碼的重要致癌基因，可與 CD40 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子并上調(diào) B 淋巴細(xì)胞瘤-2 基因、核因子κB等的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞凋亡，另外也會(huì)直接促進(jìn) B 細(xì)胞干擾素基因的表達(dá)[13]。本例進(jìn)行了全面體格檢查，腫瘤標(biāo)志物、鼻咽鏡無(wú)異常，無(wú)可能存在的相關(guān)淋巴瘤、鼻咽癌等相應(yīng)證據(jù)。但仍應(yīng)密切觀察病情演變，及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能發(fā)生的惡性病變。

EB病毒感染細(xì)胞后在不同的感染時(shí)期可以表達(dá)不同的抗原。在潛伏感染期主要表達(dá)有潛伏膜蛋白，EB病毒相關(guān)核抗原；分裂復(fù)制期表達(dá)有早期膜抗原，早期抗原和病毒衣殼抗原(virus capsid antigen, VCA)[14-16]。EBVEA是 EBV 進(jìn)入增殖性周期初期形成的一種抗原?？笶BVEA抗體和抗EBVVCA的IgG和IgM(抗VCA-IgG/IgM)在EBV原發(fā)感染和EBV感染激活時(shí)濃度上升[17]。

綜合前述分析，據(jù)本例血清抗EBVEA抗體IgM及抗EBVVCA抗體IgG陽(yáng)性，結(jié)合肺組織中查到EBV LMP-1抗原，推測(cè)本例可能是在EBV潛伏感染的基礎(chǔ)上，免疫力下降病毒被激活，導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎。原位雜交檢測(cè) EBV編碼的RNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物是檢測(cè)組織內(nèi)EBV的金標(biāo)準(zhǔn)[17]。本例因條件所限未能做該項(xiàng)檢測(cè)，也未能做抗EBV核抗體等EBV相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，為本例的局限之處。間質(zhì)性肺疾病種類眾多，應(yīng)進(jìn)行全面檢查。本例表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎，排除了職業(yè)、環(huán)境、藥物及結(jié)締組織相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病。也無(wú)流感病毒、不典型病原體、真菌、結(jié)核、肺孢子菌等感染依據(jù)，間接支持本例診斷。

盡管國(guó)內(nèi)未見(jiàn)病理證實(shí)的EB病毒肺炎報(bào)道，但Oda 等[18]通過(guò)尸體解剖肺組織用免疫組化方法檢測(cè)單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒及EBV，結(jié)果顯示在61例彌漫性間質(zhì)性肺炎當(dāng)中19例查到EBV抗原，46例未查到病毒，表明 EBV可導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎。呼吸科醫(yī)生在遇到間質(zhì)性肺炎時(shí)應(yīng)注意EBV的篩查。EBV感染不僅可引起間質(zhì)性肺炎，而且和特定類型肺炎密切相關(guān)。Barbera等[19]的研究表明，EBV感染與淋巴細(xì)胞性間質(zhì)肺炎密切相關(guān)。該研究在14例淋巴細(xì)胞性間質(zhì)肺炎中，9例開(kāi)胸肺活檢標(biāo)本應(yīng)用原位雜交法檢測(cè)到EBV基因，而特發(fā)性肺纖維化組10例中2例陽(yáng)性。另一項(xiàng)研究13例淋巴細(xì)胞性間質(zhì)肺炎10例免疫組化EBVLMP1抗原陽(yáng)性，而特發(fā)性肺纖維化組9例中3例陽(yáng)性[20]。盡管本例沒(méi)有看到生發(fā)中心、淋巴濾泡等典型淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎等典型病理改變，但本例BALF細(xì)胞學(xué)分類中淋巴細(xì)胞比例達(dá)76%，中性粒細(xì)胞2%，嗜酸性白細(xì)胞4%。本例難以用其他淋巴細(xì)胞明顯增加的間質(zhì)性肺疾病解釋，似乎也不排除是淋巴細(xì)胞性間質(zhì)肺炎的病理類型。本例入院后經(jīng)甲基強(qiáng)的松龍、更昔洛韋治療，一周內(nèi)病情改善，提示前兩類藥物可能有效。一周后胸部CT病灶有所吸收出院，遺憾的是未能隨訪。

總之EBV肺炎少見(jiàn)，在遇到間質(zhì)性肺疾病時(shí)需要考慮EBV肺炎可能，并做肺組織病理等相關(guān)檢查。