葛 青 周建英 吳偉峰

心力衰竭系冠心病進(jìn)展的危重環(huán)節(jié)，因患者心肌收縮力不足，回流血液無(wú)法有效供應(yīng)心肌組織代謝，從而誘發(fā)心臟結(jié)構(gòu)、功能不全，臨床多表現(xiàn)為活動(dòng)受限、全身乏力及呼吸困難等癥狀，具有較高致殘率及致死率，不利于患者預(yù)后[1]。目前，西醫(yī)療法是冠心病合并心力衰竭主要治療方法，瑞舒伐他汀為新一代他汀藥物，有報(bào)道[2]稱，其可通過(guò)多途徑延緩動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展，并能夠降低冠狀動(dòng)脈急性事件的多向性效應(yīng)，對(duì)疾病轉(zhuǎn)歸具有一定積極作用。通心絡(luò)膠囊是一種中藥復(fù)方制劑，具有通絡(luò)止痛、益氣活血之效，且研究[3]證實(shí)，其還可起到抑制炎癥反應(yīng)、改善微循環(huán)、抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用。本研究采用通心絡(luò)膠囊聯(lián)合瑞舒伐他汀治療老年冠心病合并心力衰竭，分析其可行性與有效性，以期為臨床實(shí)踐提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月至2017年1月于中國(guó)人民解放軍第101醫(yī)院收治的80例老年冠心病合并心力衰竭患者，診斷依據(jù)世界衛(wèi)生組織制定的冠心病合并心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡58～89歲；②無(wú)合并嚴(yán)重造血系統(tǒng)或精神系統(tǒng)疾病者；③患者均自愿參加并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3個(gè)月內(nèi)曾接受大手術(shù)或發(fā)生腦血管意外者；②對(duì)本研究藥物過(guò)敏或伴有影響藥物吸收疾病者；③因心肌病、肺源性心臟病等其他心臟疾病誘發(fā)的心力衰竭；④重度肺功能不全及肝腎功能障礙者；⑤合并嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將研究對(duì)象分為對(duì)照組(40例)與治療組(40例)。其中對(duì)照組男性25例、女性15例，年齡59～89歲，平均(73.97±6.79)歲；病程1～8年，平均(5.14±1.28)年；美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)分級(jí)[5]：Ⅱ級(jí)15例，Ⅲ級(jí)19例，Ⅳ級(jí)6例。治療組男性23例、女性17例；年齡58～88歲，平均(74.32±6.95)歲；病程1～8年，平均(5.18±1.45)年；NYHA分級(jí)：Ⅱ級(jí)16例，Ⅲ級(jí)18例，Ⅳ級(jí)6例。兩組基線資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 入院后，兩組患者均予以吸氧、利尿劑及強(qiáng)心劑等常規(guī)治療，并予低脂飲食，同時(shí)對(duì)照組接受瑞舒伐他汀鈣片(浙江海正藥業(yè)股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20143338；規(guī)格：每片5 mg)口服治療，劑量為10 mg/d，療程為3個(gè)月。在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，研究組加施通心絡(luò)膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字Z19980015；規(guī)格：每粒0.26 g)治療，劑量為4粒/次，每天3次，療程為3個(gè)月。

1.3 療效判定 根據(jù)臨床癥狀改善程度并結(jié)合NYHA分級(jí)進(jìn)行療效評(píng)估[6]，分為顯效、有效、無(wú)效。總有效率=顯效率+有效率。

1.4 實(shí)驗(yàn)儀器及觀察指標(biāo) ①比較兩組臨床療效；②比較兩組治療前后血漿因子：在治療前及治療后3個(gè)月采集患者靜脈血液5 mL，采用AQT90 FLEX免疫分析儀(購(gòu)自河南恒德醫(yī)療設(shè)備有限公司)測(cè)定血漿中高敏心肌肌鈣蛋白T(high-sensitivity cardiac troponin T,hs-cTnT)、N末端腦鈉肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)含量；③比較兩組治療前后神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)：采用放射免疫法測(cè)定檢測(cè)血清中醛固酮(aldosterone,ALD)、血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)、血漿腎素活性(plasma renin activity,PRA)水平，上述測(cè)定試劑盒均由上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司提供；④比較兩組治療前后血管內(nèi)皮功能：采用放射免疫法測(cè)定血清中內(nèi)皮素(endothelin，ET)、血栓素2(thromboxane 2，TXB2)，采用硝酸還原法測(cè)定血清中一氧化氮(nitric oxide，NO)；⑤比較兩組治療前后心功能：采用彩色多普勒超聲心動(dòng)圖測(cè)量左心室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end systolic diameter，LVESd)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDd)、心排血量(cardiac output，CO)、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)，連續(xù)測(cè)3個(gè)心動(dòng)周期取平均值。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 治療組總有效率高于對(duì)照組(92.5% 比 72.5%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.544,P=0.021)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療效果比較[例(%)]

2.2 血漿因子比較 兩組治療后的NT-proBNP和hs-cTnT水平均較治療前下降(P<0.05)，治療前后差值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組治療后的血漿因子水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者血漿因子比較

注：NT-proBNP為N末端腦鈉肽原，hs-cTnT為高敏心肌肌鈣蛋白

2.3 神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)比較 兩組治療后ALD、AngⅡ和PRA水平均較治療前下降(P<0.05)，治療前后差值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組治療后的神經(jīng)內(nèi)分泌各項(xiàng)數(shù)值均低于對(duì)照組 (P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

2.4 血管內(nèi)皮功能比較 兩組治療后的TXB2和ET水平均較治療前下降(P<0.05)，治療前后差值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組治療后的TXB2和ET水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。兩組治療后的NO水平較治療前升高(P<0.05)，治療前后差值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組治療后的NO水平高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

2.5 心功能比較 兩組治療后LVEDd和LVESd水平均較治療前下降(P<0.05)，治療前后差值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組治療后的LVEDd和LVESd水平低于對(duì)照組(P<0.05)。兩組治療后的CO和LVEF水平較治療前升高(P<0.05)，治療前后差值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組治療后的CO和LVEF水平高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表5。

表3 兩組患者神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)比較

注：ALD為醛固酮，AngⅡ?yàn)檠芫o張素Ⅱ，PRA為血漿腎素活性

表4 兩組患者血管內(nèi)皮功能比較

注：TXB2為血栓素2，ET為內(nèi)皮素，NO為一氧化氮

表5 兩組患者心功能比較

注：LVEDd為左心室舒張末期內(nèi)徑，LVESd為左心室收縮末期內(nèi)徑，CO為心排血量， LVEF為左心室射血分?jǐn)?shù)

3 討論

心力衰竭為臨床上一種多發(fā)危急病癥，多由于患者冠狀動(dòng)脈狹窄、心臟射血量難以滿足機(jī)體代謝需要[7]，心肌發(fā)生營(yíng)養(yǎng)障礙和萎縮，心排血量下降，導(dǎo)致體循環(huán)和肺循環(huán)淤血而靜脈血回流異常，誘發(fā)心力衰竭。流行病學(xué)調(diào)查[8]統(tǒng)計(jì)，受老齡化進(jìn)程加快及生活習(xí)慣變化等因素影響，心力衰竭患病率呈明顯上升趨勢(shì)。研究[9]認(rèn)為，增強(qiáng)心肌收縮功能是治療冠心病心力衰竭的關(guān)鍵，瑞舒伐他汀是常用于臨床的新型羥甲基戊二酰輔酶A(hydroxymethylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA)還原酶抑制劑，不僅能夠通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶活性以達(dá)強(qiáng)效調(diào)脂作用，亦可促進(jìn)抑制類異戊二烯代謝產(chǎn)物的形成而抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，改善血管內(nèi)皮功能，從而減少血栓形成。此外，瑞舒伐他汀攝入后可抑制外周血中巨噬細(xì)胞活化，下調(diào)炎性細(xì)胞因子表達(dá)，以發(fā)揮穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的功效，有利于心肌收縮功能恢復(fù)。

多項(xiàng)研究[10-11]表明，通心絡(luò)膠囊可通過(guò)抗動(dòng)脈粥樣硬化、改善微循環(huán)，抑制血栓形成、抑制炎癥反應(yīng)等作用，達(dá)到改善心功能的目的。本研究結(jié)果顯示，治療組臨床療效好于對(duì)照組，且治療組經(jīng)治療后的CO、LVEF水平高于對(duì)照組，LVEDd、LVESd水平低于對(duì)照組，說(shuō)明通心絡(luò)膠囊與瑞舒伐他汀可發(fā)揮協(xié)同、增敏作用以控制病情發(fā)展，且能夠有效改善患者心功能，可能與通心絡(luò)膠囊具活血通絡(luò)、寧心復(fù)脈之效果，促進(jìn)病情恢復(fù)有關(guān)。既往研究[12]指出，心臟微血管及其主要結(jié)構(gòu)血管內(nèi)皮功能障礙在冠心病心力衰竭發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色，且與心力衰竭的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。NO和ET-1分別是由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的舒張及收縮血管性物質(zhì)，前者可為內(nèi)皮細(xì)胞保持穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境，后者可通過(guò)激活鈣通道而促進(jìn)Ca2+內(nèi)流，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞收縮，故兩者在血管正常張力維持中均起著重要作用。TXB2為目前已知最強(qiáng)的縮血管和促血小板聚集的物質(zhì)之一，其可促進(jìn)大量血小板聚集、黏附形成血栓，使血管壁增厚、管腔狹窄，誘發(fā)心肌組織缺血甚至壞死。本研究對(duì)兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，治療組TXB2、ET水平明顯較低，而NO水平則明顯較高，證實(shí)聯(lián)合治療能夠通過(guò)平衡ET和NO的比例，糾正內(nèi)皮功能紊亂，且可阻礙血栓形成，究其原因可能與二者共同抑制了氧自由基和ET釋放，改善心肌內(nèi)環(huán)境有關(guān)。

多研究[13-14]表明，神經(jīng)內(nèi)分泌的細(xì)胞因子系統(tǒng)過(guò)度激活導(dǎo)致的心室重塑在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用，以致臨床治療方法逐漸由對(duì)癥治療轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)治療。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)是人體內(nèi)重要的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)之一，其激活在心力衰竭早期具積極代償作用，但過(guò)度激活會(huì)造成心臟負(fù)荷加重，日久則誘發(fā)心功能惡化。RAAS主要效應(yīng)物質(zhì)AngⅡ通過(guò)血管緊張素受體介導(dǎo)，具有強(qiáng)烈的收縮血管作用，可作用于腎上腺皮質(zhì)球狀帶，刺激ALD的合成和分泌，引起水鈉潴留。此外，過(guò)度合成的ALD可刺激轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β分泌，加速心肌間質(zhì)纖維化，同時(shí)其亦能直接作用于血管，引起血管收縮，加重心臟負(fù)荷，進(jìn)而誘導(dǎo)心肌重構(gòu)。PRA是RAAS級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的始動(dòng)因子[15]，可直接促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡，加速心間質(zhì)纖維化和心肌肥大過(guò)程，從而加重心室重構(gòu)。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組ALD、AngⅡ、PRA水平均低于對(duì)照組，提示聯(lián)合用藥可抑制神經(jīng)內(nèi)分泌過(guò)度激活，改善心室重構(gòu)以及能量代謝，以減輕心臟負(fù)荷。NT-proBNP主要由左心室肌細(xì)胞分泌，是一種含有氨基酸的具有生物學(xué)活性的多肽類激素，當(dāng)心室容量或壓力負(fù)荷增高時(shí)其表達(dá)亦相應(yīng)提高，故不僅可用于診斷與鑒別診斷，亦是療效及預(yù)后判斷指標(biāo)[16]。hs-cTnT相較于cTnT具有更高的檢測(cè)靈敏度及特異性，心肌一旦受損其可通過(guò)損傷的線粒體或細(xì)胞膜進(jìn)入循環(huán)，引起hs-cTnT濃度上升，故其表達(dá)水平與心衰程度呈明顯正相關(guān)，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于心力衰竭等心肌細(xì)胞損傷的診斷[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組經(jīng)治療后的NT-proBNP、hs-cTnT水平均低于對(duì)照組，提示該治療方案可改善患者心肌損傷狀態(tài)。

綜上所述，通心絡(luò)膠囊聯(lián)合瑞舒伐他汀可有效改善老年冠心病合并心力衰竭患者血管內(nèi)皮功能以及神經(jīng)內(nèi)分泌功能，并能明顯調(diào)節(jié)機(jī)體NT-proBNP、hs-cTnT表達(dá)水平，進(jìn)而改善患者心功能，治療效果顯著。