王杰松 楊 瑜 何鴻鳴 林劍揚(yáng) 鄭艷彬 吳 暉 陳道光 陳 英 陳寧斌 鄒思平 陳秀容 王 暢

作為非霍奇金淋巴瘤的特殊類(lèi)型，結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤主要分布于亞洲及部分南美地區(qū)，具有明顯的種族及地區(qū)特異性。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)于2001年將本病劃為淋巴造血組織腫瘤新分類(lèi)中的獨(dú)立類(lèi)型，與EB病毒感染有明確相關(guān)性。雖然結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤較為罕見(jiàn)，發(fā)病率低，但我國(guó)近年來(lái)檢出率呈增高趨勢(shì)，2012年的一項(xiàng)大宗調(diào)查顯示國(guó)內(nèi)發(fā)病率為6%[1]。本病常侵犯鼻腔、鼻咽、鼻竇、喉咽、喉頭，惡性程度高，復(fù)發(fā)率、死亡率高[2]。早期結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤對(duì)放療較敏感，但對(duì)蒽環(huán)類(lèi)為主的傳統(tǒng)化療不敏感，對(duì)多種化療藥物耐藥，晚期預(yù)后極差[3]。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南中推薦培門(mén)冬酶聯(lián)合Gemox方案(即P-Gemox方案)治療，由于其臨床療效、安全性較為可觀，已成為NK/T細(xì)胞淋巴瘤的一線治療方案。然而，由于本病發(fā)病率較低，難以進(jìn)行大型隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)，臨床仍缺乏大規(guī)模前瞻性研究證實(shí)哪種方案更有效，目前本病的化療方案選擇仍有爭(zhēng)議，至今未形成標(biāo)準(zhǔn)的治療模式[4-5]。為此，本研究回顧性對(duì)比分析培門(mén)冬酶聯(lián)合Gemox方案與培門(mén)冬酶聯(lián)合GDP方案的臨床療效，以期為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的臨床治療提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年2月至2017年10月福建省腫瘤醫(yī)院淋巴瘤頭頸部腫瘤內(nèi)科收治的73例結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床資料，其中35例接受培門(mén)冬酶聯(lián)合Gemox方案化療(A組)，38例接受培門(mén)冬酶聯(lián)合GDP方案化療(B組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥15歲；②經(jīng)淋巴結(jié)或鼻咽部腫物活檢、組織病理學(xué)檢查及免疫組織化學(xué)染色確診，NK/T細(xì)胞抗原表達(dá)(無(wú)B細(xì)胞抗原表達(dá))，伴或不伴鄰近器官或結(jié)構(gòu)受侵；③初治患者；④預(yù)估生存期≥3個(gè)月；⑤血常規(guī)，肝、腎功能，心電圖或心臟彩超檢查結(jié)果正常；⑥未合并第二腫瘤；⑦臨床各項(xiàng)資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)法明確診斷；②無(wú)法耐受相關(guān)化療或存在化療禁忌；③已接受局部放療或手術(shù)治療；④已接受過(guò)其他形式的化療、放療或其他腫瘤內(nèi)科相關(guān)治療；⑤嚴(yán)重的心、肺、腦、肝、腎等重要臟器功能不全；⑥治療依從性差。兩組患者性別、年齡、病變部位、結(jié)外浸潤(rùn)和骨髓浸潤(rùn)、Ann Arbor國(guó)際分期[6]等基線資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床基線資料比較[例(%)]

注：A組接受培門(mén)冬酶聯(lián)合Gemox方案化療，B組接受培門(mén)冬酶聯(lián)合GDP方案化療

1.2 治療方法 早期(Ann Arbor國(guó)際分期I～Ⅱ期)患者采用放化療結(jié)合，即先誘導(dǎo)化療2 周期后開(kāi)始放療，放療(劑量56 Gy)結(jié)束后繼續(xù)完成剩余化療，晚期(Ⅲ～Ⅳ期)患者以全身化療為主，所有患者化療均為3周1次，早期患者化療療程為6周期，晚期為8周期。A組：第1天肌內(nèi)注射培門(mén)冬酶(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090015)2 500 IU/m2；第2天靜脈滴入奧沙利鉑(杭州中美華東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113457)130 mg/m2+5%葡萄糖500 mL；第1、8天靜脈滴入吉西他濱(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113285)1 000 mg/m2+生理鹽水100 mL。B組：第1天肌內(nèi)注射培門(mén)冬酶2 500 IU/m2；第1、8天30 min內(nèi)靜脈滴注吉西他濱1 000 mg/m2；第1～3天每天靜脈滴注順鉑(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073652)20～25 mg/m2；第1～4天靜脈滴注地塞米松(江蘇華陽(yáng)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32020818)40 mg?；熎陂g所有患者均常規(guī)給予止吐藥、胃黏膜保護(hù)、護(hù)肝、營(yíng)養(yǎng)心肌等對(duì)癥干預(yù)。

1.3 療效評(píng)價(jià) 化療4個(gè)周期后進(jìn)行血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能等生化檢查及CT、PET-CT等影像檢查。參考實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版[7]評(píng)價(jià)化療近期療效，分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、病情穩(wěn)定(stability of the disease，SD)及疾病進(jìn)展(disease progression，PD)，總有效率(total effective rate，RR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4 安全性評(píng)估 參照腫瘤化療藥物新的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)系統(tǒng)-CTCAE v3.0[8]將胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、肝功能異常等藥物不良反應(yīng)情況分為1～5級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較 A組CR 18例、PR 10例、SD 5例、PD 2例，RR為77.14%；B組CR 21例、PR 8例、SD 6例、PD 3例，RR為76.32%，近期療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.145，P=0.704)。

2.2 不同病變特征近期療效比較 B組非鼻咽病變患者RR為66.67%，與A組的76.92%接近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.359，P=0.549)；B組發(fā)生結(jié)外或骨髓浸潤(rùn)的患者RR為94.44%略高于A組的75.00%，Ⅲ～Ⅳ期的患者RR為86.96%略高于A組的70.00%，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.553、1.859，P=0.110、0.173)。詳見(jiàn)表2～4。

表2 兩組不同病變部位患者近期療效比較[例(%)]

注：A組接受培門(mén)冬酶聯(lián)合Gemox方案化療，B組接受培門(mén)冬酶聯(lián)合GDP方案化療；CR為完全緩解，PR為部分緩解，SD為病情穩(wěn)定，PD為疾病進(jìn)展

表3 兩組不同浸潤(rùn)情況患者近期療效比較[例(%)]

注：A組接受培門(mén)冬酶聯(lián)合Gemox方案化療，B組接受培門(mén)冬酶聯(lián)合GDP方案化療；CR為完全緩解，PR為部分緩解，SD為病情穩(wěn)定，PD為疾病進(jìn)展

表4 兩組不同分期患者近期療效比較[例(%)]

注：A組接受培門(mén)冬酶聯(lián)合Gemox方案化療，B組接受培門(mén)冬酶聯(lián)合GDP方案化療；CR為完全緩解，PR為部分緩解，SD為病情穩(wěn)定，PD為疾病進(jìn)展

2.3 化療安全性比較 兩組患者化療期間不良反應(yīng)以胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉)為主，其中B組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為28.95%，略高于A組的17.14%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.421，P=0.233)；A組、B組總不良反應(yīng)率分別為37.14%、50.00%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.223，P=0.268)；不良反應(yīng)對(duì)癥干預(yù)后均能耐受，未出現(xiàn)因嚴(yán)重不良反應(yīng)而中斷治療者。詳見(jiàn)表5。

注：A組接受培門(mén)冬酶聯(lián)合Gemox方案化療，B組接受培門(mén)冬酶聯(lián)合GDP方案化療；胃腸道反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉等，骨髓抑制包括白細(xì)胞減少、血紅蛋白降低及血小板減少等，肝功能異常包括肝脾腫大、疲乏無(wú)力等

3 討論

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤占全部非霍奇金淋巴瘤的5%～15%，以鼻、面部中線部位的病變?yōu)樘卣?，主要發(fā)于鼻腔，也可發(fā)于韋氏環(huán)，并侵及鼻咽、扁桃體、口咽和舌根等部位，病變可引起面部廣泛毀損及形成潰瘍[9]?；颊吲R床癥狀不典型，主要有鼻塞、流涕、鼻衄、吞咽困難，可伴發(fā)熱等。結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的病情進(jìn)展過(guò)程不均一，部分患者可經(jīng)過(guò)放化療實(shí)現(xiàn)治愈，而部分患者即使接受針對(duì)性化療和/或放療，病情控制仍較差，可出現(xiàn)早期局部或系統(tǒng)性復(fù)發(fā)，如發(fā)展皮膚、肝臟、胃腸道及睪丸等處的轉(zhuǎn)移，呈現(xiàn)高度惡性的生物學(xué)特征。但臨床一致認(rèn)為盡早采取積極的綜合治療是提高臨床療效及延長(zhǎng)生存期的必要手段[10-11]。雖然相關(guān)報(bào)道[12]已證實(shí)，結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者患者對(duì)放療敏感，但單純放療的初治患者復(fù)發(fā)率較高。故放化療聯(lián)合治療仍是本病的推薦療法。

以往傳統(tǒng)的化療方案多為CHOP(環(huán)磷酰胺+表柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松)，隨著臨床治療經(jīng)驗(yàn)的積累，該方案治療結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的局限逐漸凸顯，主要表現(xiàn)為受P-糖蛋白高表達(dá)的影響，NK/T細(xì)胞淋巴瘤對(duì)此化療方案不敏感，存在多藥耐藥[13]。隨著臨床新方案的多項(xiàng)研究開(kāi)展，含L-天門(mén)冬酰胺酶類(lèi)方案治療逐漸引起臨床的廣泛關(guān)注，被證實(shí)在包括晚期、復(fù)發(fā)或難治性NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者中可取得可觀的療效[14]。尤其是作為L(zhǎng)-天門(mén)冬酰胺酶的長(zhǎng)效制劑，培門(mén)冬酶具有較低的免疫原性，無(wú)需皮試，使用更方便。培門(mén)冬酶聯(lián)合Gemox方案被認(rèn)為是治療結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的一線方案，并列入NCCN指南，很大部分的原因與培門(mén)冬酶的作用機(jī)制有關(guān)：淋巴瘤細(xì)胞需依賴(lài)宿主供給合成生長(zhǎng)所必要的氨基酸門(mén)冬酰胺，培門(mén)冬酶能使門(mén)冬酰胺水解，使腫瘤細(xì)胞所需的門(mén)冬酰胺維持缺乏狀態(tài)，從而起到抑制生長(zhǎng)的作用；且這種機(jī)制不受P-糖蛋白限制[15]。培門(mén)冬酶為新型門(mén)冬酰胺酶制劑，主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病患者一線治療，與奧沙利鉑、吉西他濱發(fā)揮協(xié)同作用，能夠抑制DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成發(fā)揮抗腫瘤作用，不僅可獲得較好的近期治療療效，且從遠(yuǎn)期療效來(lái)看，被證實(shí)可改善NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的生存結(jié)局[16]。盡管如此，由于缺乏大宗前瞻性報(bào)道，對(duì)培門(mén)冬酶聯(lián)合Gemox方案的治療效果仍存在一定質(zhì)疑，且對(duì)部分患者的治療效果仍存在個(gè)體化差異。因此，探索新的安全、有效治療結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的方法仍然重要。

本院在結(jié)合臨床治療經(jīng)驗(yàn)及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[17-18]的基礎(chǔ)上對(duì)培門(mén)冬酶聯(lián)合Gemox方案進(jìn)行改良，即培門(mén)冬酶聯(lián)合GDP方案。結(jié)果提示培門(mén)冬酶聯(lián)合GDP方案治療NK/T細(xì)胞淋巴瘤可取得與NCCN指南推薦的培門(mén)冬酶聯(lián)合Gemox方案接近的近期療效(RR：77.14%比76.32%)，與左文麗等[19]的觀點(diǎn)具有一致性，由此可認(rèn)為培門(mén)冬酶聯(lián)合GDP方案治療NK/T細(xì)胞淋巴瘤具有可行性。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，培門(mén)冬酶聯(lián)合GDP方案治療發(fā)生結(jié)外或骨髓浸潤(rùn)的患者RR略高于培門(mén)冬酶聯(lián)合Gemox方案(94.44%比75.00%)，Ⅲ～Ⅳ期的患者RR亦略高(86.96%比70.00%)，二者差異不明顯可能與樣本量較少有關(guān)，但仍可提示改良化療方案在發(fā)生結(jié)外或骨髓浸潤(rùn)和晚期患者中有一定優(yōu)勢(shì)，可能與GDP方案對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用更強(qiáng)或地塞米松的溶淋巴作用突出及部分晚期患者對(duì)此方案藥物更敏感有關(guān)，但其具體機(jī)制需進(jìn)一步深入探究。安全性方面，2種方案不良反應(yīng)以胃腸道反應(yīng)為主，對(duì)癥干預(yù)后均能耐受，提示培門(mén)冬酶聯(lián)合GDP方案安全性可接受，值得關(guān)注的是其胃腸道反應(yīng)發(fā)生率、總不良反應(yīng)率略高于培門(mén)冬酶聯(lián)合Gemox方案，還需引起關(guān)注，建議在應(yīng)用此方案過(guò)程中可采取措施預(yù)防或減輕不良反應(yīng)尤其是胃腸道反應(yīng)。總之，與培門(mén)冬酶聯(lián)合Gemox方案相比，培門(mén)冬酶聯(lián)合GDP方案治療NK/T細(xì)胞淋巴瘤同樣可取得滿(mǎn)意的近期臨床療效，鑒于本研究患者多數(shù)仍在隨訪中，改良方案對(duì)預(yù)后的影響仍需后期補(bǔ)充論證。