李 爽 劉 影 呂維富

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)已成為我國腫瘤相關(guān)死因中第二大惡性腫瘤，且發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢，嚴(yán)重威脅我國人民的生命健康[1-2]。HCC起病隱匿、早期難以發(fā)現(xiàn)，雖然手術(shù)切除是主要治療方式，但患者5年生存率不足15%[3]，70%～90%的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已到中晚期，失去了手術(shù)切除的最佳時(shí)機(jī)。由于經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)具有創(chuàng)傷小、適應(yīng)癥廣、并發(fā)癥少、術(shù)后不良反應(yīng)輕等優(yōu)點(diǎn)，成為不可手術(shù)切除HCC患者姑息治療的首選方式[4]。但是，TACE術(shù)后腫瘤完全壞死率僅為22%～29%[5]，復(fù)發(fā)率較高，需多次介入治療，因此需要有效的隨訪方式客觀評價(jià)術(shù)后療效。近年來，磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging,DWI)可以在腫瘤形態(tài)學(xué)改變前通過表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)定量反映組織結(jié)構(gòu)及細(xì)胞功能改變[6]，在評價(jià)肝細(xì)胞癌TACE術(shù)后療效方面的應(yīng)用日趨廣泛。本研究選取HCC患者為研究對象，探討DWI在HCC化療栓塞術(shù)后療效評估中的隨訪價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取安徽省立醫(yī)院2014年1月至2016年12月收治的經(jīng)臨床或病理檢查確診的52例HCC患者為研究對象，其中18例依據(jù)美國肝病研究學(xué)會制定的原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷[7]，另外34例經(jīng)皮穿刺活檢病理證實(shí)。其中男性41例(78.85%)，女性11例(21.15%)，年齡38～76歲，平均(58.3±11.8)歲；TACE治療前，20例(38.46%)乙肝表面抗原(HBsAg)陽性，38例(73.08%)甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)≥400 ng/L；根據(jù)肝功能Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)[8]：A級24例(46.15%)，B級28例(53.85%)；初診時(shí)每例患者病灶1～4個(gè)不等，共計(jì)發(fā)現(xiàn)68個(gè)病灶，其中位于肝右葉43個(gè)(63.24%)，肝左葉22個(gè)(32.35%)，肝尾葉3個(gè)(4.41%)；病灶直徑1.0～13.9 cm，平均(8.9±2.5)cm，單發(fā)者44例(84.62%)，多發(fā)者8例(15.38%)；肝癌分類中，巨塊型12例(23.08%)，結(jié)節(jié)型38例(73.08%)，小癌型2例(3.85%)；主要表現(xiàn)為上腹部疼痛、腹部包塊、消瘦乏力、門靜脈高壓等；TACE術(shù)依據(jù)2011版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范[9]，每例患者均經(jīng)1～3次TACE治療(46例接受1次TACE治療，4例接受2次，2例接受3次)；所有研究對象均簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)血清AFP、影像學(xué)檢查或經(jīng)皮穿刺病理學(xué)確診，無法行外科手術(shù)切除；②肝功能Child-Pugh評分在B級及以上(即A、B級患者)；③無嚴(yán)重心、腦、肺、腎等重要臟器功能障礙；④無MRI平掃、增強(qiáng)以及DWI掃描檢查禁忌；⑤無相關(guān)藥物過敏史；⑥依從性高，自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重的凝血功能障礙、出血傾向、合并感染或多臟器功能衰竭；②肝癌分型為彌漫型或伴有全身廣泛轉(zhuǎn)移者；③肝功能Child-Pugh評分為C級，臨床癥狀表現(xiàn)嚴(yán)重肝硬化及腹水；④對碘對比劑過敏；⑤依從性差，不能完成隨訪者；⑥既往存在門靜脈高壓引發(fā)的上消化道出血病史。

1.3 方法

1.3.1 MRI掃描 采用Siemens Trio 3.0 Tesla超導(dǎo)型磁共振掃描儀和體部相控陣柔軟線圈掃描，患者檢查前6～8 h禁食水，取仰臥位掃描肝臟。掃描參數(shù)：T1WI采用快速擾相梯度回波序列，TR 180.0 ms，TE 3.5 ms，層厚6.5 mm，間隔2 mm，矩陣320×320，視野40 cm×30 cm，激勵(lì)次數(shù)2次；T2WI采用呼吸觸發(fā)快速自旋回波序列，TR 4 500.0 ms，TE 87.8 ms，層厚6.5 mm，間隔2 mm，矩陣256×256，視野38 cm×38 cm，激勵(lì)次數(shù)2次；DWI采取單次激發(fā)自旋回波-平面回波(SE-EPI)序列，擴(kuò)散敏感梯度因子b值取0、600、1 000 s/mm2，同時(shí)在X、Y、Z軸3個(gè)方向上施加敏感梯度脈沖，TR 4 800.0 ms，TE 120.0 ms，層厚6.5 mm，間隔2 mm，視野45 cm×45 cm，矩陣256×256，激勵(lì)次數(shù)2次。動態(tài)增強(qiáng)掃描采用三維容積式插入法屏氣檢查序列，肘靜脈推注對比劑釓噴酸葡胺(Gd-DTPA) 10 mL，流速2.5 mL/s，追加15 mL生理鹽水，分別于注射后20 s、60 s、120 s采集肝臟動脈期、門靜脈期、延遲期的圖像。檢查結(jié)束后，所得圖像傳輸?shù)焦ぷ髡?，?名影像科副主任醫(yī)師以上人員利用Function 2.0軟件包獨(dú)立盲法閱片與分析，并獲得腫瘤病灶的ADC參數(shù)圖，分別利用感興趣區(qū)(region of interest,ROI)于病灶直徑的最大層面上測量實(shí)性部分的ADC值，盡量避開膽管、血管及有偽影的區(qū)域，在同一病灶的不同區(qū)域分別測量3次，最終ADC值為2名醫(yī)生測得ADC的平均值。

1.3.2 MRI隨訪 所有患者于術(shù)前、術(shù)后4～6周行上腹部MRI平掃及DWI檢查，術(shù)后4個(gè)月行MRI增強(qiáng)掃描，分析TACE治療前后病灶的壞死、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況以及ADC值，上述檢查均在1周內(nèi)完成?；赥ACE治療后4個(gè)月的MRI動態(tài)增強(qiáng)掃描結(jié)果，按照美國肝病研究學(xué)會頒布的改良實(shí)體腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(modified response evaluation criteria in solid tumor,mRECIST)[10]，靶病灶直徑之和的增加量超過自隨訪以來最小值的20%或出現(xiàn)新的病灶定義為進(jìn)展，將研究對象分為進(jìn)展組和穩(wěn)定組，分析兩組TACE治療前后病灶形態(tài)、信號特點(diǎn)、強(qiáng)化情況以及ADC值。

2 結(jié)果

2.1 療效評價(jià) TACE治療4個(gè)月后行動態(tài)增強(qiáng)MRI掃描，參照mRECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，52例HCC患者中，評價(jià)為穩(wěn)定病例20例，進(jìn)展病例32例，兩組患者術(shù)前年齡、性別、腫瘤數(shù)目、Child-Pugh分級、血清AFP等基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，均衡可比，詳見表1。

表1 穩(wěn)定組與進(jìn)展組患者的基線資料對比

注：*采用Fisher確切概率法

2.2 信號特點(diǎn) TACE術(shù)前，腫瘤病灶以等或稍長T1信號、稍長T2信號為主，信號均勻或混雜，部分病灶內(nèi)出現(xiàn)囊變壞死區(qū)，表現(xiàn)為長T1、長T2信號；病灶于DWI圖上表現(xiàn)為均勻或不均勻高信號，于ADC圖上表現(xiàn)為低信號，動態(tài)增強(qiáng)掃描動脈期病灶均勻或不均勻明顯強(qiáng)化，門脈期強(qiáng)化減退，至平衡期信號低于正常肝實(shí)質(zhì)。TACE術(shù)后，平掃示碘油沉積區(qū)呈等或稍長T1、T2信號，信號均勻或欠均，DWI序列上呈等或稍低信號，動態(tài)增強(qiáng)掃描各期均無強(qiáng)化，表示腫瘤未進(jìn)展，見圖1。MRI平掃中病灶于T1WI和T2WI序列上信號表現(xiàn)多樣，病灶范圍擴(kuò)大或新發(fā)病灶，DWI序列上病灶呈不均性高信號，而于ADC圖表現(xiàn)為混雜低信號，動態(tài)增強(qiáng)掃描動脈期病灶內(nèi)可見明顯強(qiáng)化，門脈期及平衡期強(qiáng)化減退，見圖2。

圖1 穩(wěn)定組患者不同時(shí)期影像學(xué)表現(xiàn)(箭頭所示)

注：A為術(shù)前動脈期病灶明顯強(qiáng)化；B為術(shù)后6周動脈期病灶未見強(qiáng)化；C為術(shù)前DWI序列病灶呈高信號；D為術(shù)后6周DWI序列病灶呈等信號

注：A為術(shù)前DWI序列病灶呈高信號；B為術(shù)后6周DWI序列病灶呈不均勻等信號；C為術(shù)后4個(gè)月動態(tài)增強(qiáng)MR，肝臟膈頂部新發(fā)病灶，動脈期明顯不均勻強(qiáng)化；D為術(shù)后DWI序列新發(fā)病灶呈高信號

2.3 TACE治療前后腫瘤病灶A(yù)DC值 TACE術(shù)前，穩(wěn)定組腫瘤病灶的ADC值為(1.24±0.13)×10-3mm2/s，進(jìn)展組為(1.22±0.21)×10-3mm2/s，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.722,P=0.473)；TACE術(shù)后4～6周，穩(wěn)定組腫瘤病灶的ADC值為(1.78±0.16)×10-3mm2/s，進(jìn)展組為(1.29±0.35)×10-3mm2/s，穩(wěn)定組較術(shù)前升高(t=5.915，P=0.006)，進(jìn)展組與術(shù)前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.062,P=0.292)，穩(wěn)定組手術(shù)前后ADC的增加值高于進(jìn)展組 (t=8.763,P<0.001)。

2.4 DWI的診斷效能 利用ROC確定鑒別穩(wěn)定組和進(jìn)展組ADC的最佳截?cái)嘀禐?.28×10-3mm2/s，此時(shí)曲線下面積為0.773(95%CI：0.637～0.891，P=0.013)，靈敏度和特異度分別為76.3%、68.9%，見圖3。

圖3 鑒別穩(wěn)定組和進(jìn)展組的ROC曲線

3 討論

HCC超過90%的血供來源于肝動脈，而腫瘤邊緣地帶主要由門靜脈供血，經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)可致病灶獲得最大面積的缺血壞死，但腫瘤邊緣的碘油難以完全沉積，介入術(shù)后癌灶有強(qiáng)烈的血管生成行為，極易形成側(cè)支循環(huán)，削弱了對腫瘤的抑制作用，單純TACE治療常致腫瘤壞死不徹底，患者中位生存期僅為6～20個(gè)月。癌灶內(nèi)碘油的沉積情況與術(shù)后生存期有強(qiáng)烈的相關(guān)性[11]，重復(fù)的TACE治療可能加重肝功能損傷，因此，選擇合理的方式早期預(yù)測TACE的療效有助于避免不必要的重復(fù)治療、指導(dǎo)后續(xù)治療計(jì)劃制定。

DWI是目前唯一一種可提供細(xì)胞膜完整性信息、檢測活體組織內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動的無創(chuàng)性功能成像技術(shù)[12]，可利用ADC值定量反映活體組織正常結(jié)構(gòu)及病灶血管灌注速度和范圍，ADC值越大，其組織內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動越強(qiáng)。栓塞介入治療前，HCC腫瘤細(xì)胞排布密實(shí)，細(xì)胞間隙較小，限制了水分子擴(kuò)展，癌灶在DWI圖像上呈高信號，由于腫瘤病灶具有較高活性，在T1WI和T2WI序列上均呈等或長信號；TACE術(shù)后，碘油沉積區(qū)由于同時(shí)存在腫瘤完全壞死組織和腫瘤活性組織，T1WI、T2WI以及DWI序列上信號表現(xiàn)多樣，腫瘤完全壞死區(qū)域由于病灶壞死并纖維素沉著、肉芽組織形成，腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)崩解，細(xì)胞膜通透性增加，水分子擴(kuò)散加劇，T1WI、T2WI序列上呈等或稍長T1、T2信號，DWI序列上呈低信號；腫瘤殘余或復(fù)發(fā)區(qū)域內(nèi)腫瘤細(xì)胞排列緊密，活性較高，細(xì)胞間隙中水分子運(yùn)動受限，磁共振平掃呈長T1、低T2信號，DWI圖像上仍可產(chǎn)生高信號。

TACE術(shù)后整個(gè)腫瘤的ADC值高低與腫瘤壞死程度呈正相關(guān)[13]，筆者發(fā)現(xiàn)，TACE術(shù)后，穩(wěn)定組較術(shù)前ADC值升高，而進(jìn)展組手術(shù)前后ADC值無明顯差異，這與Mannelli等[14]的研究報(bào)道一致，可能由于穩(wěn)定組術(shù)后腫瘤壞死率較高，腫瘤活性成分較少，多數(shù)腫瘤細(xì)胞發(fā)生液化性壞死，水分子自由擴(kuò)散能力增強(qiáng)，ADC值較術(shù)前會出現(xiàn)明顯升高，而進(jìn)展組術(shù)后腫瘤殘余或復(fù)發(fā)病灶較多，導(dǎo)致ADC值升高不明顯或無變化[15]。筆者認(rèn)為，經(jīng)TACE治療后腫瘤ADC值的早期增高或許可作為早期評價(jià)HCC患者TACE療效的可靠生物學(xué)標(biāo)志。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，ADC的最佳截?cái)嘀禐?.28×10-3mm2/s，此時(shí)判斷進(jìn)展的靈敏度和特異度分別為76.3%、68.9%，比有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道略低，可能由于本研究為回顧性分析，易產(chǎn)生選擇性偏移，此外，ROI、b值大小的選擇、MRI的場強(qiáng)以及成像參數(shù)的不同等也會對結(jié)果產(chǎn)生一定影響[16]。

綜上所述，DWI掃描操作簡單、無射線損傷，可敏感顯示肝癌病灶TACE術(shù)后早期超微結(jié)構(gòu)中微觀變化，能夠定性、定量的評價(jià)術(shù)后療效評估，有助于為HCC患者制定適當(dāng)?shù)?、個(gè)體化的治療計(jì)劃提供科學(xué)依據(jù)，具有較高的應(yīng)用價(jià)值，值得臨床推廣運(yùn)用。