黃 麗 ，劉 珂，羅圣平，譚秋紅 （株洲市中心醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 株洲 412000）

中性粒細(xì)胞減少癥是骨髓抑制性化療最嚴(yán)重的血液學(xué)不良反應(yīng)，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（febrile neutropenia，F(xiàn)N）是最主要的臨床并發(fā)癥。腫瘤患者出現(xiàn)FN后可能導(dǎo)致化療藥物劑量降低或治療延遲，可能引起臨床療效降低，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重感染并發(fā)癥。FN發(fā)生后患者感染率增高，死亡風(fēng)險(xiǎn)增大，應(yīng)用抗菌藥物治療，增加了醫(yī)療資源的消耗，同時(shí)也增加了耐藥，因此預(yù)防FN的發(fā)生非常重要。對(duì)于接受高FN風(fēng)險(xiǎn)化療方案的患者，無(wú)論治療目的是治愈、延長(zhǎng)生存時(shí)間還是改善疾病相關(guān)癥狀，均建議使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF）預(yù)防FN[1]。

目前我國(guó)臨床上常用的rhG-CSF主要分為每日使用的短效rhG-CSF與每周期使用1次的長(zhǎng)效聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，PEG-rhGCSF）。PEG-rhG-CSF是rhG-CSF與單甲氧基聚乙二醇的共價(jià)結(jié)合體，與rhG-CSF相比半衰期顯著延長(zhǎng)，血漿濃度更加穩(wěn)定[2]。

2017版《腫瘤放化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥規(guī)范化管理指南》中提到PEG-rhG-CSF與傳統(tǒng)rhG-CSF療效相當(dāng)，但僅以1項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果作為循證證據(jù)。本研究的主要目的是以Meta分析方法比較PEG-rhG-CSF與rhG-CSF預(yù)防FN的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、EMBase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2017年12月21日）。中文檢索詞包括“重組人粒細(xì)胞集落刺激因子”，“聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子”，“非格司亭”，“培非司亭”，“聚乙二醇化非格司亭”；“中性粒細(xì)胞減少”，“隨機(jī)對(duì)照”；英文檢索詞包括“pegylated recombinant human granulocyte colony -stimulating factor”，“PEG-rmetHuG-CSF”，“human granulocyte colony-stimulating factor”，“r-metHuG-CSF”"，“pegfilgrastim”，“Neupogen”，“filgrastim”，“SD-01”，“l(fā)enograstim”，“Ratiograstim”，“Nivestim”，“PLD108”，“febrile neutropenia”，“randomized controlled trial”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。語(yǔ)種限定為英文和中文。

1.2.2 研究對(duì)象 腫瘤化療患者。

1.2.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組以PEG-rhG-CSF為預(yù)防用藥；對(duì)照組以rhG-CSF為預(yù)防用藥；預(yù)防用藥時(shí)機(jī)為化療后1 ～ 3 d給藥。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：FN發(fā)生率。次要結(jié)局指標(biāo)：Ⅳ度粒細(xì)胞減少發(fā)生率；Ⅳ度粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間；不良反應(yīng)。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表及數(shù)據(jù)不充分的研究；治療腫瘤化療相關(guān)FN的研究；患者年齡≤18歲。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)，然后再閱讀全文確定納入情況，并使用統(tǒng)一的資料提取表進(jìn)行資料提取。提取的信息包括：作者、發(fā)表年份、患者性別、年齡、腫瘤類別及分級(jí)、化療方案及化療周期、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)以下6個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)：1）隨機(jī)序列的產(chǎn)生；2）分配方案隱藏的實(shí)施；3）分配方案盲法的實(shí)施；4）結(jié)局資料的完整性；5）選擇性報(bào)告；6）其他偏倚來(lái)源。兩位研究者根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，如遇分歧，則根據(jù)第三方意見(jiàn)達(dá)成一致。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。分類變量采用比值比（OR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量；連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，區(qū)間估計(jì)采用95%可信區(qū)間（CI）表示。通過(guò)I2統(tǒng)計(jì)量判定異質(zhì)性程度，采用χ2檢驗(yàn)判斷統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P ＞ 0.1和I2≤ 50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)分析；反之，則需要分析其異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，確定是否可采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選

初步檢索獲得2513篇已發(fā)表文獻(xiàn)，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過(guò)去除重復(fù)，閱讀題目、摘要初步篩選出23篇。進(jìn)一步閱讀全文最終納入分析10篇。具體文獻(xiàn)篩選流程圖見(jiàn)圖1。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

2.2 研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 The process of the literature screening

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Characteristics of the studies included in the meta-analysis

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示：10篇研究均為隨機(jī)試驗(yàn)，4篇研究描述了隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法為采用隨機(jī)數(shù)字表法；2篇研究描述了分配隱藏方法，其中1篇研究采用中心化分配為低風(fēng)險(xiǎn)，另1篇研究使用開(kāi)放的隨機(jī)分配表為高風(fēng)險(xiǎn)；2篇研究報(bào)道采用盲法，但信息不足以判斷“低風(fēng)險(xiǎn)”或“高風(fēng)險(xiǎn)”；3篇研究中未提及缺失人數(shù)和原因，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性“不清楚”；僅1篇報(bào)道了臨床試驗(yàn)注冊(cè)，其余9篇研究未報(bào)道是否進(jìn)行臨床試驗(yàn)注冊(cè)，故不清楚是否存在選擇性報(bào)告。3篇研究未對(duì)基線數(shù)據(jù)是否平衡進(jìn)行檢驗(yàn)，故不排除其他偏倚存在，1篇研究基線數(shù)據(jù)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其他偏倚來(lái)源高風(fēng)險(xiǎn)。具體見(jiàn)表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 化療第1周期FN發(fā)生率 盡管化療期間任何周期均有FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但臨床試驗(yàn)和觀察性研究的證據(jù)表明，F(xiàn)N的最大風(fēng)險(xiǎn)是在第1周期[13]，5項(xiàng)研究采用了第1化療周期FN發(fā)生率進(jìn)行結(jié)局評(píng)價(jià)，共計(jì)646例患者。Meta分析結(jié)果顯示，PEG-rhG-CSF組FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)值較低，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OR = 0.58，95%CI[0.34，1.00]，I2= 0%，見(jiàn)圖2。

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估Tab 2 Quality evaluation of the included studies

圖2 化療第1周期FN發(fā)生率Fig 2 FN incidence of the first cycle of chemotherapy

2.3.2 多個(gè)化療周期總FN發(fā)生率 7項(xiàng)研究采用多個(gè)化療周期中總FN發(fā)生率進(jìn)行結(jié)局評(píng)價(jià)，共1323例患者。Meta分析結(jié)果顯示，PEG-rhG-CSF組FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)值較低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OR = 0.76，95%CI[0.52，1.11]，I2= 0%，見(jiàn)圖3。

圖3 多個(gè)化療周期中總FN發(fā)生率Fig 3 FN incidence of all cycles of chemotherapy

2.3.3 Ⅳ度粒細(xì)胞減少的發(fā)生率 雖然有5項(xiàng)研究報(bào)道了Ⅳ度粒細(xì)胞減少的發(fā)生率，但并不是每一項(xiàng)研究均報(bào)道了所有化療周期的Ⅳ度粒細(xì)胞減少的發(fā)生率，且其中1項(xiàng)研究[12]實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組事件數(shù)均為0，未納入Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，各化療周期PEG-rhG-CSF組Ⅳ度粒細(xì)胞減少的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)值較低，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，第1周期OR = 0.93，95%CI[0.62，1.39]，I2= 0%；第2周期OR = 0.77，95%CI[0.50，1.20]，I2= 22%；第3周期OR = 0.65，95%CI[0.23，1.78]，I2= 84%；第4周期OR = 0.79，95%CI[0.51，1.22]，I2= 19%；見(jiàn)圖4。

圖4 Ⅳ度粒細(xì)胞減少發(fā)生率Fig 4 Incidence of grade Ⅳ neutropenia

2.3.4 Ⅳ度粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間 6項(xiàng)研究報(bào)道了Ⅳ度粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間，但并不是每一項(xiàng)研究均報(bào)道了所有化療周期的Ⅳ度粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間。Meta分析結(jié)果顯示，各化療周期PEG-rhG-CSF組Ⅳ度粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間較短，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，第1周期MD = - 0.01，95%CI[- 0.28，0.26]，I2=29%；第2周期MD = - 0.14，95%CI[- 0.54，0.26]，I2= 74%；第3周期MD = - 0.21，95%CI[- 0.99，0.57]，I2=91%；第4周期MD = - 0.22，95%CI[- 0.61，0.17]，I2= 58%；見(jiàn)圖5。

2.3.5 安全性 10項(xiàng)研究中均提到研究中所發(fā)生的藥品不良事件與化療及疾病本身具有相關(guān)性。有6項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；有3項(xiàng)研究報(bào)道了所有的患者均發(fā)生了不良反應(yīng)。僅1項(xiàng)研究[9]結(jié)果顯示為PEG-rhG-CSF組安全性更高。有6項(xiàng)研究提到最常見(jiàn)的與研究藥物相關(guān)的不良反應(yīng)為骨痛或骨骼肌肉疼痛。納入的10項(xiàng)研究中均報(bào)道了骨痛或骨骼肌肉疼痛的發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，PEG-rhG-CSF組骨痛或骨骼肌肉疼痛的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)值較低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OR = 0.81，95%CI[0.60，1.09]，I2= 0%；見(jiàn)圖6。

2.4 發(fā)表偏倚

圖5 Ⅳ度粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間Fig 5 Duration of grade Ⅳneutropenia

圖6 骨痛發(fā)生率Fig 6 The incidence of bone pain

PEG-rhG-CSF與rhG-CSF預(yù)防腫瘤化療相關(guān)FN的漏斗圖分析結(jié)果顯示，在第1周期FN發(fā)生率及FN總發(fā)生率的結(jié)局指標(biāo)上，各研究在漏斗兩側(cè)分布基本對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚較小，具體見(jiàn)圖7和圖8。但骨痛或骨骼肌肉疼痛發(fā)生率的漏斗圖分析結(jié)果顯示，漏斗兩側(cè)分布不對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚，具體見(jiàn)圖9。

3 討論

化療是腫瘤治療的基石，而預(yù)防或治療中性粒細(xì)胞減少癥是保證足劑量化療或劑量密集化療的根本。國(guó)際腫瘤組織與學(xué)會(huì)均已制訂了防治中性粒細(xì)胞減少癥或FN的管理指南。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)也于2017年制定了相關(guān)指南，建議對(duì)接受化療的患者進(jìn)行分層管理，以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化預(yù)防與治療FN的目的。PEG-rhG-CSF與rhG-CSF均為防治腫瘤化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥或FN的有效藥物。

圖7 第1周期 FN發(fā)生率的漏斗圖Fig 7 Funnel plot of FN incidence of the first cycle of chemotherapy

圖8 總FN發(fā)生率的漏斗圖Fig 8 Funnel plot of FN incidence of all cycles of chemotherapy

圖9 骨痛發(fā)生率漏斗圖Fig 9 Funnel plot of the incidence of bone pain

有多項(xiàng)研究比較了PEG-rhG-CSF與rhG-CSF預(yù)防FN的療效及安全性，但結(jié)論存在爭(zhēng)議。2007年1項(xiàng)納入5篇RCT的Meta分析[13]結(jié)果顯示，腫瘤化療患者預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF組FN發(fā)生率明顯低于rhG-CSF組。2015年另1項(xiàng)Meta分析[14]在此基礎(chǔ)上增加了1篇RCT，結(jié)果仍為PEG-rhG-CSF組FN發(fā)生率明顯低于rhG-CSF組。但是這2項(xiàng)Meta分析所納入的RCT中僅有1篇[4]RCT結(jié)果為PEG-rhG-CSF組FN發(fā)生率明顯低于rhG-CSF組，而上述2篇[13-14]Meta分析的作者均未進(jìn)行敏感性分析，如果排除這一項(xiàng)RCT后再次進(jìn)行Meta分析，結(jié)果則為PEG-rhG-CSF組與rhG-CSF組FN發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究在此基礎(chǔ)上，增加了新發(fā)表的、符合要求的4篇RCT[9-12]，對(duì)化療第1周期FN發(fā)生率與多個(gè)化療周期總FN發(fā)生率分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，同時(shí)對(duì)與FN相關(guān)的次要結(jié)局指標(biāo)Ⅳ度粒細(xì)胞減少及Ⅳ度粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間及安全性指標(biāo)骨痛發(fā)生率進(jìn)行Meta分析。本次Meta分析結(jié)果提示PEG-rhG-CSF與rhG-CSF預(yù)防腫瘤化療相關(guān)FN療效相當(dāng)，同時(shí)Ⅳ度粒細(xì)胞減少發(fā)生率、Ⅳ度粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間及骨痛發(fā)生率PEG-rhGCSF組與rhG-CSF組之間也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。且排除任何1篇RCT后再次進(jìn)行Meta分析，結(jié)果仍顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示本次Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

本研究通過(guò)Meta分析得出每周期使用1次PEG-rhG-CSF與連續(xù)使用rhG-CSF預(yù)防用藥，F(xiàn)N發(fā)生率、Ⅳ度粒細(xì)胞發(fā)生率及持續(xù)時(shí)間、骨痛發(fā)生率相當(dāng)，為臨床及指南提供了循證參考。提示臨床在選擇兩種藥物時(shí)更需考慮患者依從性及藥物經(jīng)濟(jì)性。目前，我國(guó)rhG-CSF臨床應(yīng)用基本存在延遲用藥和提前停藥的情況，患者依從性差。因此，在非特殊情況下，建議預(yù)防用藥時(shí)使用PEG-rhG-CSF更為便捷，每化療周期僅需使用1次，提高了患者依從性，有效保障患者安全及化療方案足劑量足療程實(shí)施[1]。

但是由于納入研究質(zhì)量方面的原因，該Meta分析的結(jié)果需謹(jǐn)慎對(duì)待。研究方法方面：多數(shù)研究?jī)H提及“隨機(jī)分配”，未描述具體的隨機(jī)分配方法，因此無(wú)法判斷分配方案是否恰當(dāng)；僅2項(xiàng)研究實(shí)施盲法，余均為開(kāi)放性研究，可能導(dǎo)致偏倚。臨床異質(zhì)性方面：因?yàn)榕R床人群（年齡、腫瘤類型及分級(jí)），化療方案，化療周期數(shù)間存在差異，此外干預(yù)措施的給藥時(shí)機(jī)及療程間存在差異，所以可能造成增加偏倚風(fēng)險(xiǎn)。但也有文獻(xiàn)報(bào)道腫瘤類型尚未確定為影響藥物療效的風(fēng)險(xiǎn)因素，因此合并不同的腫瘤類型可能沒(méi)有造成異質(zhì)性[13]。綜上，PEG-rhG-CSF與rhG-CSF預(yù)防腫瘤化療相關(guān)FN療效及安全性相當(dāng)，因研究質(zhì)量及樣本的局限性，需進(jìn)一步開(kāi)展大樣本、高質(zhì)量、多中心的試驗(yàn)加以驗(yàn)證。