陳 玥，朱 曼，王秀英，劉 磊，羅鳴宇，柴 棟（.解放軍總醫(yī)院臨床藥學(xué)中心，北京 0085；.解放軍總醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 0085；.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 40006）

神經(jīng)外科是重癥患者較多的科室，術(shù)后感染嚴(yán)重影響治療效果和患者預(yù)后?？咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則[1]指出：推薦針對革蘭陽性菌，神經(jīng)外科術(shù)后經(jīng)驗(yàn)性抗感染可首選萬古霉素，特別是MRSA高發(fā)的醫(yī)院。由于長期以來經(jīng)驗(yàn)性抗感染的普遍應(yīng)用，萬古霉素在臨床上漸有濫用的趨勢。針對此現(xiàn)象，神經(jīng)外科臨床藥師重點(diǎn)工作之一就是規(guī)范萬古霉素在臨床的合理使用[2]，本文以血藥濃度監(jiān)測為核心，針對2016年9月- 2017年8月期間我院神經(jīng)外科萬古霉素的使用行為進(jìn)行分析，并分析了臨床藥師干預(yù)前（2016年9月1日- 2017年2月28日）及干預(yù)后（2017年3月1日- 2017年8月31日）萬古霉素用藥行為的變化。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用回顧性分析方法，選擇我院神經(jīng)外科2016年9月- 2017年8月期間進(jìn)行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測的患者，分為臨床藥師干預(yù)前（2016年9月1日- 2017年2月28日）及干預(yù)后（2017年3月1日- 2017年8月31日）兩個時間段，檢索電子病歷，對血藥濃度監(jiān)測結(jié)果、病原學(xué)指標(biāo)、臨床用藥情況、治療時長、療效、不良反應(yīng)以及醫(yī)師的相關(guān)用藥行為等進(jìn)行統(tǒng)計分析。

1.2 臨床藥師干預(yù)方式

臨床藥師通過藥學(xué)查房，針對使用萬古霉素的患者，如符合以下條件之一，則建議醫(yī)生進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測：合用腎損害藥物；入住ICU；肥胖；燒傷；腎功能不全；年齡＞ 65歲；合并肝臟疾病。對于根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行過劑量調(diào)整的患者，及時追蹤并再次進(jìn)行監(jiān)測。同時，建議醫(yī)生及時進(jìn)行病原學(xué)監(jiān)測，根據(jù)病原學(xué)結(jié)果調(diào)整治療藥物。密切監(jiān)測患者的腎功能、肝功能、皮疹等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.3 血藥濃度監(jiān)測方法

萬古霉素（禮來蘇州制藥有限公司，批號：C882916）血標(biāo)本由我院血藥濃度監(jiān)測中心采用熒光偏振免疫分析儀（美國Abbott公司，型號i1000）進(jìn)行測定，所有患者均監(jiān)測谷濃度。臨床藥師干預(yù)后建議抽血時間如下：對于腎功能正常者，首次給藥48 h后的再次給藥前30 min；腎功能不全者，首次給藥72 h后的再次給藥前30 min。通過萬古霉素血藥濃度申請單注釋、病歷記載、醫(yī)囑時間、醫(yī)囑說明及監(jiān)測記錄評價谷濃度抽血時間是否符合規(guī)范。

1.4 經(jīng)驗(yàn)用藥與目標(biāo)治療判定

以使用萬古霉素期間是否有病原學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，判斷萬古霉素的使用是經(jīng)驗(yàn)用藥還是目標(biāo)治療，并以感染部位劃分感染類型。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，并采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，兩樣本的比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

2016年9月- 2017年8月期間我院神經(jīng)外科共進(jìn)行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測135例，其中臨床藥師干預(yù)前43例，干預(yù)后92例；涉及患者102人，干預(yù)前38人，干預(yù)后64人。干預(yù)前后患者的年齡、體重及腎功能未見統(tǒng)計學(xué)差異。干預(yù)前后的萬古霉素用藥時長有統(tǒng)計學(xué)差異（P ＜ 0.05）。患者中治療前腎功能不全者2例，治療中未發(fā)生萬古霉素相關(guān)不良反應(yīng)。病歷記錄中顯示發(fā)生腎功能損傷患者共3例，均有合并使用其他腎毒性藥物。病歷記錄中發(fā)生重癥藥疹1例，為萬古霉素用藥19 d后，停藥并治療后好轉(zhuǎn)。詳見表1。

2.2 經(jīng)驗(yàn)用藥與目標(biāo)治療

統(tǒng)計的患者中有超過半數(shù)患者為經(jīng)驗(yàn)用藥，其中治療前有明確革蘭陽性菌感染的不足10%，治療期間檢測到病原菌的占47.15%，臨床藥師的干預(yù)未能提高目標(biāo)治療的比例（P ＞ 0.05）。病原學(xué)明確的患者中，以肺部感染為主要類型。詳見表2。

表1 患者基本情況Tab 1 Basic information of patients

表2 經(jīng)驗(yàn)治療與目標(biāo)治療Tab 2 Empirical therapy and target therapy

2.3 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果

以萬古霉素血藥谷濃度在10 ～ 20 mg·L-1為有效治療范圍，則首次測定達(dá)標(biāo)患者為34.22%，臨床藥師干預(yù)未能提高首次測定達(dá)標(biāo)率（P ＞ 0.05），但有效提高了首次測定的及時性（P ＜ 0.05）。詳見表3。

表3 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果Tab 3 Serum concentration monitoring of vancomycin

2.4 給藥方案對血藥濃度監(jiān)測的影響

萬古霉素的給藥方案對血藥濃度監(jiān)測的結(jié)果有較大影響，其中負(fù)荷劑量及1 g，q 12 h的給藥方案首次測定達(dá)標(biāo)率最高（79.89%），但有一定的比例超過有效治療范圍（6.30%），而常規(guī)1 g，q 12 h的說明書給藥方案首次測定達(dá)標(biāo)率最低（27.69%）。詳見表4。

3 討論

萬古霉素是目前治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的一線用藥[3]。萬古霉素血藥濃度監(jiān)測（TDM）能顯著增加臨床有效率和降低腎毒性發(fā)生率[4]。神經(jīng)外科術(shù)后患者合并使用甘露醇、利尿劑、氨基糖苷類抗生素等腎損害藥物的概率較高[5]，加之可能入住ICU，絕大多數(shù)患者屬于需要進(jìn)行萬古霉素TDM的人群。在臨床藥師進(jìn)行干預(yù)后，極大地增加了進(jìn)行萬古霉素TDM的數(shù)量，更好的保證了患者的治療有效性和安全性。

表4 給藥方案對血藥濃度監(jiān)測的影響Tab 4 The impact of dosage regimen in serum concentration monitoring

顱腦為重要臟器，圍手術(shù)預(yù)防/治療感染極為重要，由于多年來的用藥習(xí)慣，萬古霉素為術(shù)后經(jīng)驗(yàn)抗感染治療首選藥物，如果未能在使用抗生素前及時送檢病原學(xué)標(biāo)本，使用后送檢的檢出率及檢出病原類型均受到極大的影響[6]。臨床藥師的干預(yù)也未能提高目標(biāo)治療的比例，因此在合理用藥方面，臨床藥師應(yīng)建議臨床醫(yī)生進(jìn)一步提高使用抗生素前的病原學(xué)送檢率，縮短經(jīng)驗(yàn)治療的時間，增加目標(biāo)治療的數(shù)量。感染類型方面，神經(jīng)外科術(shù)后常見肺部感染、顱內(nèi)感染、尿路感染和血流感染，重癥患者也可能發(fā)生多部位混合感染，萬古霉素適用于上述部位的感染，但在肺部和顱內(nèi)的血藥濃度相對較低，如治療效果不佳，且明確為革蘭陽性菌感染，可考慮換用利奈唑胺[7]。由于極少有患者單獨(dú)使用萬古霉素進(jìn)行抗感染治療，回顧性分析無法單一的評價萬古霉素的治療效果。

萬古霉素為窄譜抗生素，使用時多與其他廣譜抗生素同時使用，神經(jīng)外科患者合并使用其他會導(dǎo)致肝腎損傷的藥物也較多，因此需要關(guān)注萬古霉素的不良反應(yīng)。本次統(tǒng)計未見明確的單獨(dú)由萬古霉素導(dǎo)致的腎損傷，可能與外科患者相對基礎(chǔ)疾病較少、癥狀較輕有關(guān)。但長時間使用抗生素導(dǎo)致的重癥藥疹等問題值得關(guān)注[8]。

根據(jù)指南建議，萬古霉素TDM送檢時間一般成人患者為首次給藥后48 h，腎功能不全患者為72 h后，測定谷濃度的抽血時間為給藥前30 min[4]。在臨床藥師干預(yù)前，臨床對送檢時間把握較差，最短第一次給藥后即抽血送檢，最長給藥7 d后抽血送檢；護(hù)士抽血時間也一般為早晨06：00統(tǒng)一抽血（09：00給藥），得到的結(jié)果并非真實(shí)的谷濃度。臨床藥師干預(yù)后，對臨床醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行了送檢時間和抽血時間的規(guī)范化培訓(xùn)，有效的提高了首次測定的及時性和谷濃度采血時間的準(zhǔn)確性，對于根據(jù)血藥濃度進(jìn)行了方案調(diào)整的患者，醫(yī)生也能在藥師的建議下，進(jìn)行再次送檢，確保治療的有效性。

指南[4]推薦，對于一般成人患者，推薦萬古霉素目標(biāo)谷濃度維持在10 ～ 15 mg·L-1，對于嚴(yán)重MRSA感染的成人患者，建議萬古霉素目標(biāo)谷濃度維持在15 ～20 mg·L-1。低濃度無法對患者進(jìn)行有效的治療，且容易導(dǎo)致細(xì)菌耐藥?；仡櫺苑治鰺o法有效確定當(dāng)時患者是否為嚴(yán)重MRSA感染，故定義10 ～ 20 mg·L-1為有效治療濃度。臨床藥師干預(yù)后有效的提高了萬古霉素TDM的及時性，但未能提高首次測定的達(dá)標(biāo)率，而給藥方案與測定達(dá)標(biāo)率關(guān)系極大。萬古霉素說明書中推薦的給藥方案：成人1 g，q 12 h。美國感染病協(xié)會（IDSA）指南推薦萬古霉素給藥劑量為每次15 ～ 20 mg·kg-1（依據(jù)實(shí)際體質(zhì)量計算），每8 ～ 12 h給藥1次[9]。也有專家建議持續(xù)泵入[10]、給予首劑負(fù)荷劑量25 ～30 mg·kg-1[11]等不同的給藥方案以提高臨床療效。目前我院神經(jīng)外科針對腎功能正?；颊撸Ｓ媒o藥方式如下：1 g，q 12 h；1 g，q 8 h；首劑負(fù)荷劑量及0.5 g，q 6 h；首劑負(fù)荷劑量及1 g，q 12 h等，其中負(fù)荷劑量為25 ～ 30 mg·kg-1，但最大不超過2 g·次-1。根據(jù)TDM結(jié)果，說明書推薦的1 g，q 12 h首次達(dá)標(biāo)率較低，而1 g，q 8 h很可能造成血藥濃度過高，首劑負(fù)荷劑量及0.5 g，q 6 h的給藥方式最為適宜，但本組病例樣本量較小，這個問題仍有待更大樣本量的數(shù)據(jù)進(jìn)行解答。此外，藥物在感染部位的濃度對于抗感染治療是更為重要的，對于顱內(nèi)感染的患者，萬古霉素的腦脊液濃度為6.4 ～ 11.1 mg·L-1時，可達(dá)到有效的治療濃度[12]，而0.5 g，q 6 h的給藥方案單次給藥峰濃度較低，能否使足夠的藥物有效的透過血腦屏障；當(dāng)給予負(fù)荷劑量的時候，是否有助于單次足量藥物進(jìn)入血腦屏障；不同炎癥狀態(tài)的腦膜對于萬古霉素透過率的影響等，這些都需要進(jìn)一步研究。

4 總結(jié)

萬古霉素為神經(jīng)外科最常用的抗生素之一，但是存在治療窗窄、個體差異大、影響因素多等問題，易發(fā)生不良反應(yīng)或療效不佳，影響患者預(yù)后、延長住院時間、增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。通過臨床藥師的干預(yù)，可以促進(jìn)臨床對萬古霉素進(jìn)行規(guī)范的TDM，根據(jù)TDM結(jié)果調(diào)整治療劑量，提高臨床治療效果。給藥方案對萬古霉素的血藥濃度有極大影響，針對不同的感染部位是否應(yīng)該有不同的給藥方案，以達(dá)到更為合理的感染部位藥物濃度，是我們需要進(jìn)一步探討的問題。