史碧霄,曹 云,李 烜

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院(南京 210029)

主題詞 胃腫瘤/中西醫(yī)結(jié)合療法 順鉑/治療應(yīng)用 胎盤提取物

據(jù)全球范圍內(nèi)統(tǒng)計(jì)，一年中確診胃癌的人數(shù)大約有100萬，其中每年死亡人數(shù)約74萬[1]。我國每年將近有46萬人被診斷為胃癌，約占全世界的46.0%；一年內(nèi)死于胃癌的患者約有35萬，約占全球的47.3%[2]。胃癌一般早期可無癥狀或輕微癥狀，被確診時(shí)多已進(jìn)入腫瘤終末期，腹腔積液的產(chǎn)生是胃癌進(jìn)入中晚期階段的重要標(biāo)志之一，腹腔積液中含有大量脫落的癌細(xì)胞，故會(huì)引起局部或全身擴(kuò)散，據(jù)統(tǒng)計(jì)惡性腫瘤患者出現(xiàn)癌性腹腔積液，其中位生存時(shí)間為幾周到數(shù)月，超過10%的患者在1年內(nèi)死亡[3]。腫瘤細(xì)胞持續(xù)性地惡性增殖，使患者機(jī)體普遍處于免疫抑制狀態(tài)，細(xì)胞免疫功能差[4]?；熕幬镆环矫婵擅鞔_滅活腫瘤細(xì)胞，另一方面也破壞了機(jī)體的正常細(xì)胞，帶來一系列毒副反應(yīng)，加重?fù)p害人體的免疫功能，造成免疫功能失調(diào)[5]，加速了患者的病情進(jìn)展，嚴(yán)重威脅患者生命安全。本文觀察了胎盤多肽結(jié)合化療輔助治療胃癌腹腔積液，具體如下。

資料與方法

1 一般資料 所有病例來源均為2016年12月至2017年12月在江蘇省中醫(yī)院住院的患者，經(jīng)臨床確診為胃癌伴腹腔積液，共40例。對(duì)40例病例進(jìn)行隨機(jī)分組：治療組和對(duì)照組各20例。兩組一般資料見表1。經(jīng)對(duì)比，兩組患者的一般資料無明顯差異 (P>0.05)，具有可比性。本研究方案獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)允許，患者及其家屬簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者經(jīng)臨床病理和細(xì)胞學(xué)檢查確診為胃癌，病灶客觀可測(cè)量；②所有患者均經(jīng)B超確診，且符合《腫瘤并發(fā)癥的診斷與治療》[6]中關(guān)于癌性腹腔積液的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③患者一般常規(guī)檢查無明顯異常；④卡氏(KPS)評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月；⑤年齡18～70歲，有化療適應(yīng)證；⑥自愿參加本次研究，依從性好，可隨訪。

表1 兩組患者一般資料情況比較

2 治療方法 所有患者于化療前2天在B超或腹部叩診下進(jìn)行定位、穿刺，穿刺時(shí)患者取仰臥位，予外科皮膚消毒，腹腔留置中心靜脈導(dǎo)管，經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管緩慢引流，引流液<1000 ml/d,至腹腔積液引流完全。對(duì)照組：將0.9%氯化鈉2000 ml和順鉑(國藥準(zhǔn)字H37020524，規(guī)格：10 ml/支)60 mg混合均勻，經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管給予腹腔灌注，同時(shí)注入2%利多卡因10 ml預(yù)防粘連，然后拔管，并囑患者經(jīng)常變換體位。灌注化療每14 d行1次，治療4次后評(píng)價(jià)療效。進(jìn)行腹腔灌注的d1、d2靜滴1500～2000 ml的生理鹽水水化，并補(bǔ)充電解質(zhì)，增加患者化療后的尿量，使其>1500 ml/d。治療組：在腹腔灌注治療的同時(shí)給予胎盤多肽注射液。胎盤多肽注射液(國藥準(zhǔn)字H20046260，規(guī)格：4 ml/支)8 ml加入0.9%氯化鈉注射液200 ml中，靜脈滴注，2次/d。每個(gè)化療期間連續(xù)用藥10 d。

化療期間兩組患者均常規(guī)給予止吐、保肝護(hù)胃等治療，治療期間禁食生冷海鮮、辛辣刺激之品。治療4次后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

3 觀察指標(biāo) ①觀察兩組患者腹腔積液改善情況；②比較兩組患者治療前后的KPS評(píng)分；③檢測(cè)兩組治療前后免疫功能的變化(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)；④治療期間對(duì)兩組患者產(chǎn)生的毒副反應(yīng)進(jìn)行記錄。

4 療效標(biāo)準(zhǔn) 腹腔積液療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解為腹腔積液消失，維持時(shí)間>1個(gè)月；部分緩解：腹腔積液明顯減少，B超顯示最大液性暗區(qū)深度減少≥50%，持續(xù)時(shí)間>1個(gè)月；有效：腹腔積液減少，B超顯示最大液性暗區(qū)深度減少<50%；無效：腹腔積液未發(fā)現(xiàn)增加趨勢(shì)；進(jìn)展：腹腔積液增多。有效率=(完全緩解+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

KPS評(píng)分：改善為治療后KPS評(píng)分增加>10分；穩(wěn)定：治療后KPS評(píng)分增加<10分或不增加；減退：治療后KPS評(píng)分減少>10分。

不良反應(yīng)：參考美國國立癌癥研究所(National cancer institute,NCI)通用毒性標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ級(jí)，Ⅲ～Ⅳ級(jí)屬于嚴(yán)重不良反應(yīng)。

結(jié) 果

1 兩組患者腹腔積液近期療效比較 見表2。治療后，治療組總有效率為80%，對(duì)照組總有效率為70%，兩組患者腹腔積液近期療效比較沒有明顯的差異，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組患者腹腔積液改善情況比較[例(%)]

2 兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分比較 見表3。治療后，治療組KPS評(píng)分改善和穩(wěn)定率為90%，對(duì)照組為55%，兩組比較差異明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組治療前后KPS評(píng)分比較[例(%)]

3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較 見表4。治療前兩組患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較無明顯差異；治療后，治療組患者CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均較治療前增高，CD8+較治療前下降，與對(duì)照組治療后水平比較差異明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)變化比較

4 兩組患者不良反應(yīng)情況比較 見表5。兩組患者不良反應(yīng)情況比較，治療組患者的各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯比對(duì)照組低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 兩組治療后主要不良反應(yīng)情況比較 [例(%)]

討 論

胃癌發(fā)展至終末期，癌細(xì)胞廣泛侵犯人體的正常組織，堵塞淋巴管，造成惡性滲出液，其中包含了大量的腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)了腹膜腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，使腹腔積液的產(chǎn)生循環(huán)往復(fù)，加重病情的進(jìn)展。而此時(shí)患者往往伴有腹膜、腹腔淋巴結(jié)、卵巢、腹腔內(nèi)彌漫性轉(zhuǎn)移及大網(wǎng)膜種植等[7]。通過穿刺引流術(shù)將癌性腹水引出，后續(xù)以腹腔灌注化療，現(xiàn)已成為臨床上治療胃癌伴腹水的重要方法之一[8]。人體存在腹膜-血漿屏障，而灌注化療可使藥物在腹腔內(nèi)保持高濃度，與腹膜腔形成直接性接觸，從而充分地作用于原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶和癌細(xì)胞，通過浸泡和滲透的作用，產(chǎn)生直接殺滅癌細(xì)胞的效果，改善淋巴循環(huán)，從而減少腹腔積液的產(chǎn)生[9]。另一方面，腹腔灌注藥物后，藥物經(jīng)門靜脈入肝，提高了門靜脈的藥物濃度，且絕大部分藥物被肝臟分解代謝，進(jìn)入體循環(huán)的藥量微乎其微，毒性反應(yīng)較小，遏制了癌細(xì)胞的擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移[10]。但因存在藥物反應(yīng)，腹腔灌注化療容易引起腹膜炎和腹膜粘連，導(dǎo)致腸道粘連、腸梗阻等不良反應(yīng)[11]。同時(shí)，化療還會(huì)損害人體的免疫機(jī)制，而細(xì)胞免疫缺陷是形成腫瘤的重要原因，強(qiáng)而有效的細(xì)胞免疫應(yīng)答對(duì)于腫瘤的清除至關(guān)重要，由于腫瘤細(xì)胞本身也存在免疫缺陷，可以逃避細(xì)胞免疫的攻擊，且會(huì)產(chǎn)生大量的免疫抑制因子[12]，因此多數(shù)腫瘤處于免疫抑制狀態(tài)，這也是抗腫瘤治療效果不佳，腫瘤易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的主要原因。T淋巴亞群介導(dǎo)的細(xì)胞免疫能夠遏制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)其凋亡，具有免疫調(diào)節(jié)功能，是組成人體免疫機(jī)制的關(guān)鍵部分[13]。T細(xì)胞按照其功能和表面標(biāo)志物可分為不同的種類，CD4+是輔助T細(xì)胞的表面標(biāo)志物，可以協(xié)助抗體的生成，通過調(diào)控或輔助其它淋巴細(xì)胞發(fā)揮免疫應(yīng)答作用；CD8+是細(xì)胞毒T細(xì)胞的表面標(biāo)志物，可以直接殺滅受感染的細(xì)胞，具有直接抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)作用，且與患者的預(yù)后關(guān)系密切。當(dāng)免疫力不足時(shí),CD8+上升,CD4+下降,CD4+/CD8+比值縮小，正常情況下，人體內(nèi)環(huán)境保持穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)，CD4+/CD8+趨于動(dòng)態(tài)平衡，而腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生及惡性增殖，使人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)遭到破壞，免疫系統(tǒng)紊亂，此時(shí)表現(xiàn)為CD4+/CD8+比值下降[14]。故而，通過調(diào)整人體的內(nèi)環(huán)境、修復(fù)受損的免疫功能，成為治療胃癌伴腹腔積液的新途徑。

順鉑是非特異性水溶性廣譜抗癌藥，活性高，可殺滅各期腫瘤細(xì)胞。有研究指出，腹腔灌注順鉑，其腔內(nèi)濃度峰值是血液中的20倍，濃度時(shí)間下面積是其12倍[15]。同時(shí)，順鉑滲入腫瘤細(xì)胞的濃度相對(duì)較強(qiáng)，因而是治療胃癌腹腔積液的理想用藥。然而，通過臨床應(yīng)用觀察發(fā)現(xiàn)，接受順鉑治療的患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、腎臟毒性的比率較高，晚期腫瘤患者往往不能耐受，被迫中斷化療或者改用其他化療方案，使順鉑的應(yīng)用受限[16]。胎盤多肽是從胎盤中提取的一類可透析、可超濾的小分子活性多肽生物制劑，是由游離氨基酸、核酸總糖等物質(zhì)組成的，相對(duì)分子量小于6000。中醫(yī)稱胎盤為紫河車，是固本培元的常用藥，《本草綱目》曰：“紫河車味甘或咸，其性溫，有安心養(yǎng)血、補(bǔ)精益氣、解毒等功效，對(duì)疲勞、消瘦、衰弱者有奇效”。現(xiàn)代藥理證實(shí)胎盤多肽能夠增強(qiáng)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，清除體內(nèi)自由基，修復(fù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境，激活T淋巴細(xì)胞，增加白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞數(shù)量，并具有免疫監(jiān)視功能；同時(shí)刺激骨髓造血功能，使其增殖、分化，使分子活性增強(qiáng)，改善貧血，提升白細(xì)胞數(shù)量，減輕化療產(chǎn)生的血細(xì)胞毒性；胎盤多肽還可促進(jìn)DNA的損傷修復(fù)，抗突變、抗變態(tài)反應(yīng)，維持基因穩(wěn)定性及其正常表達(dá)，免疫修復(fù)作用值得肯定[17]。順鉑與胎盤多肽的聯(lián)合應(yīng)用，極大的克服了單獨(dú)使用順鉑的弊端，既保證了順鉑的抗癌療效，也進(jìn)一步加速了腹腔積液的消退，產(chǎn)生協(xié)同作用，提升了患者的免疫力，減少了不良反應(yīng)的產(chǎn)生，獲得了較滿意的治療效果。

本次臨床觀察結(jié)果顯示，兩組患者腹腔積液的近期療效無明顯差別，治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+免疫指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，治療組患者CD3+、CD4+和CD4+/CD8+高于對(duì)照組，CD8+下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療組Karnofsky評(píng)分改善加穩(wěn)定率比對(duì)照組高，不良反應(yīng)發(fā)生率比對(duì)照組低，差異比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明胎盤多肽可以增強(qiáng)患者的免疫功能，因免疫功能的強(qiáng)弱與腫瘤的消長(zhǎng)呈負(fù)相關(guān)，故修復(fù)和完善機(jī)體的免疫系統(tǒng)，可達(dá)到明顯的腫瘤抑制的效果[18]。

綜上所述，胎盤多肽注射液作為一種輔助治療方式，可顯著改善胃癌伴腹腔積液患者的免疫功能，降低化療帶來的不良反應(yīng)，提升患者生活質(zhì)量。因本研究的樣本數(shù)目有限，且未能對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，尚有不足之處，需待進(jìn)一步研究。